Humanisoidut CD19-spesifiset CAR T-solut potilaiden hoitoon, joilla on positiivinen uusiutunut tai refraktaarinen CD19-positiivinen B-solu akuutti lymfoblastinen leukemia

Sisällyttämiskriteerit:

• Osallistujan dokumentoitu tietoinen suostumus

• Sopimus diagnostisista kasvainbiopsioista saadun arkistokudoksen käytön sallimisesta.

  • Jos niitä ei ole saatavilla, poikkeuksia voidaan myöntää tutkimuksen päätutkijan (PI) hyväksynnällä
  • Huomautus: Tutkimuksen osallistujille, jotka eivät puhu englantia, voidaan käyttää lyhyttä suostumusta City of Hope (COH) -sertifioidun tulkin/kääntäjän kanssa seulonnan ja leukafereesin jatkamiseksi, kun käännetyn täyden suostumuksen pyyntö käsitellään. Tutkimukseen osallistuja saa kuitenkin jatkaa lymfodepletiota ja T-soluinfuusiota vasta sen jälkeen, kun käännetty täydellinen suostumuslomake on allekirjoitettu
• Ikä: ≥ 18 vuotta
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0-2 / Karnofskyn suorituskykytila ​​(KPS) ≥ 70

• Histologisesti vahvistettu CD19+:n uusiutunut/refraktaarinen ALL vähintään 2 aikaisemmalla hoitolinjalla

  • Aikaisempi alloHCT > 100 päivää ennen ilmoittautumista voidaan katsoa aikaisemmaksi hoitolinjaksi

• Tutkimukseen osallistuneet, joilla on morfologian, sytogenetiikan tai molekyylien perusteella vahvistettu ensimmäinen tai korkeampi taudin uusiutuminen, tai tutkimukseen osallistuneet, joilla on refraktaarinen tai residuaalinen sairaus

  • Osallistujat, joilla on keskushermostoon (CNS) liittyvä leukemia (CNS2 ja CNS3), voidaan katsoa kelpoisiksi tutkimusryhmän kanssa käytyjen keskustelujen jälkeen.
  • Potilaat, joilla on vain MRD+-sairaus, voivat olla kelvollisia
  • Potilaat, joilla on eristetty ekstramedullaarinen sairaus, voivat myös olla kelvollisia
• Kokonaisbilirubiini ≤ 2,0 X normaalin yläraja (ULN) (ellei hänellä ole Gilbertin tautia tai liity maksan leukemiaan)
• Aspartaattiaminotransferaasi (AST) ≤ 2,5 x ULN (ellei liity maksan leukemiaan)
• Alaniiniaminotransferaasi (ALT) ≤ 2,5 x ULN (ellei liity maksan leukemiaan)
• Kreatiniinipuhdistuma ≥ 50 ml/min per 24 tunnin virtsatesti tai Cockcroft-Gault-kaava

• Vasemman kammion ejektiofraktio (LVEF) ≥ 45 %

  • Huomautus: Suoritetaan 28 päivän sisällä ennen protokollahoidon aloittamista
• Sydämen toiminta (12 kytkentä-elektrokardiogrammi [EKG]): Korjatun QT-ajan (QTc) on oltava ≤ 480 ms.

• Happi (O2) saturaatio > 92 % huoneilmasta

  • Huomautus Suoritetaan 28 päivän sisällä ennen protokollahoidon aloittamista

• Seronegatiivinen HIV:n kvantitatiiviselle polymeraasiketjureaktiolle (qPCR), hepatiitti C -virukselle (HCV), aktiiviselle hepatiitti B -virukselle (HBV) (pinta-antigeeninegatiivinen) ja kuppalle (nopea plasmareagiini [RPR])

  • Jos tulos on positiivinen, hepatiitti C:n ribonukleiinihapon (RNA) määrä on määritettävä. TAI
  • Jos seropositiivinen HIV:lle, HCV:lle tai HBV:lle, nukleiinihappojen kvantitointi on suoritettava. Viruskuorman on oltava havaitsematon

• Täyttää muut institutionaaliset ja liittovaltion vaatimukset tartuntatautitiitterivaatimuksille

  • Huomautus Tartuntatautitestaus on suoritettava 28 päivän sisällä ennen protokollahoidon aloittamista
• Hedelmällisessä iässä olevat naiset (WOCBP): negatiivinen virtsan tai seerumin raskaustesti. Jos virtsatesti on positiivinen tai sitä ei voida vahvistaa negatiiviseksi, vaaditaan seerumin raskaustesti

• Naiset ja miehet, jotka voivat tulla raskaaksi, suostuvat käyttämään tehokasta ehkäisymenetelmää tai pidättymään heteroseksuaalisesta aktiivisuudesta tutkimuksen ajan vähintään 6 kuukauden ajan viimeisen protokollahoidon annoksen jälkeen

  • Hedelmälliseksi määritellään, että sitä ei ole steriloitu kirurgisesti (miehet ja naiset) tai kuukautisia ei ole ollut yli 1 vuoden ajan (vain naiset)
• KELPOISUUS JATKAA PERIFERALLISTEN VEREN MONOTUDMASOLUJEN (PBMC) KERÄÄMISTÄ CAR T -SOLUJEN VALMISTAMISEEN
• Tutkimukseen osallistunut on allekirjoittanut tietoon perustuvan seulonta- ja leukafereesisuostumuksen
• Tutkimukseen osallistujalla on oltava asianmukainen laskimopääsy, keskusjohto tai hän on halukas keskusjohtoon tai tilapäiseen linjaan

• Viimeisen systeemisen kemoterapian annoksen on oltava vähintään 2 viikkoa ennen leukafereesia seuraavin poikkeuksin:

  • Steroidit ja vinkristiini ovat sallittuja enintään 7 päivää ennen leukafereesia.
  • Intratekaalinen kemoterapia on sallittu enintään 3 päivää ennen leukafereesia.
  • Tyrosiinikinaasin estäjät ovat sallittuja 48 tuntia ennen leukafereesia.
  • Hydrea on sallittu 48 tuntia ennen leukafereesia.
  • Tutkimukseen osallistuva henkilö ei voi käyttää ≥ 7,5 mg prednisonia tai vastaavia annoksia muita kortikosteroideja leukafereesin aikana. Huomautus: Paikalliset ja inhaloitavat kortikosteroidit normaaliannoksina ja fysiologinen korvaaminen lisämunuaisen vajaatoiminnasta kärsiville ovat sallittuja
• Viimeisen annoksen aikaisempia kohdelääkkeitä, immunoterapiaa tai sädehoitoa tulee olla vähintään 2 viikkoa ennen leukafereesitoimenpidettä
• Jos tutkimukseen osallistuneelle on tehty aiemmin alloHCT, allogeenisen kantasolusiirron jälkeen on kulunut 100 päivää, jotta hänelle voidaan tehdä PBMC-keräys CAR T-solujen valmistusta varten
• KELPOISUUS TEHDÄ LYMFODEUTIO
• Tutkimuksen osallistujan absoluuttinen leukeemisten blastien määrä ei ylitä 10 000 solua/ul
• Viimeisen kemoterapian, ylläpitohoidon, sädehoidon, biologisen hoidon ja/tai immunoterapian annoksen on oltava 7 päivää ennen lymfodepletian alkamista

• Seuraavia pesujaksoja on noudatettava:

  • Kortikosteroidit 3 päivää
  • Biologiset aineet 3 puoliintumisaikaa
  • Suun kautta otettavien kemoterapeuttisten aineiden puoliintumisaika on 3
  • Intratekaalinen kemoterapia 3 päivää
  • Kemoterapia ja/tai immunoterapia 2 viikkoa
  • Paikallinen säteily kohteisiin 7 päivää
  • Ei-myeloablatiiviset aineet 7 päivää
  • Tutkimusagentit 2 viikkoa tai vähintään 3 puoliintumisaikaa
  • Hydroksiurea ei huuhtoutumisaikaa
• Tutkimusosallistujalla on vapautettu kylmäsäilytetty CAR T-solutuote CAR T-soluinfuusiota varten noin päivänä 0 (suoritettu enintään 7 päivää ennen lymfodepletian alkamista)
• ECOG < 2 / KPS ≥ 70 (suoritettu enintään 7 päivää ennen lymfodepleetion alkamista)
• Ei jatkuvaa hoidon jälkeistä hoitoa ≥ asteen 3 ei-hemimyrkyllisyys (lukuun ottamatta asteen 3 glukoosi-intoleranssia, kolesteroli-, triglyseridi-, perifeeristä neuropatiaa ja hyperglykemiaa) (suoritettu enintään 7 päivää ennen lymfodepletian alkamista)
• Tutkimukseen osallistuja ei tarvitse lisähappea pitääkseen kylläisyyden yli tai yhtä suurena kuin 92 % ja/tai hänellä ei ole rintakehän röntgenkuvassa eteneviä radiografisia poikkeavuuksia (suoritetaan enintään 7 päivää ennen lymfodepletian alkamista)
• Tutkimukseen osallistuja ei tarvitse paineensietokykyä ja/tai hänellä ei ole oireenmukaisia ​​sydämen rytmihäiriöitä (jota tehdään enintään 7 päivää ennen lymfodepletian alkamista)
• Tutkimushenkilöllä ei ole yli 38,5 celsiusastetta (C) kuumetta; positiivisia veriviljelmiä bakteereille, sienille tai viruksille ei ole 48 tunnin sisällä ennen lymfodepletiota ja/tai aivokalvontulehduksesta ei ole merkkejä (täytetty enintään 7 päivää ennen lymfodepletian alkamista)

• Tutkimukseen osallistuvan seerumin kokonaisbilirubiini ei ylitä 2,5-kertaista normaalirajaa tai transaminaasit eivät ylitä 3-kertaista normaalirajaa, ellei se liity taustalla olevaan leukemiaan (käsitellään PI:n/tutkimusryhmän harkinnan mukaan) (suoritetaan enintään 7 päivää ennen tutkimuksen alkamista lymfodepletio)

  • Huomautus: jos osallistujalla on kohonneet maksaentsyymitasot, jotka mahdollisesti liittyvät taustalla olevaan sairauteen/sairauden etenemiseen, osallistuja katsotaan silti kelpoiseksi
• Tutkimukseen osallistujan seerumin kreatiniini ≤ 2 mg/dl (suoritettu enintään 7 päivää ennen lymfodepletian alkamista)
• Tutkimukseen osallistuvalla henkilöllä ei ole hallitsematonta kohtausaktiivisuutta (suoritettu enintään 7 päivää ennen lymfodepleetion alkamista)
• KELPOISUUDEN JATKAMINEN CAR T CELL -INFUUSIOLLA
• Ei jatkuvaa hoidon jälkeistä ≥ asteen 3 ei-hemi-toksisuutta (lukuun ottamatta asteen 3 glukoosi-intoleranssia, kolesteroli-, triglyseridi-, perifeeristä neuropatiaa ja hyperglykemiaa)
• Prednisonin (tai prednisonia vastaavan) annos on ≤ 7,5 mg/kg/vrk
• Kiellettyjä lääkkeitä ei ole annettu
• KPS ≥ 70
• Ei hoitamatonta tai aktiivista systeemistä infektiota
• Ei luokan III/IV sydän- ja verisuonivammaa NYHA-luokituksen mukaan
• Tutkimukseen osallistuja ei tarvitse lisähappea pitääkseen kylläisyyden vähintään 92 %:ssa ja/tai hänellä ei ole rintakehän röntgenkuvassa eteneviä radiografisia poikkeavuuksia
• Tutkimukseen osallistuja ei tarvitse painostuksen tukea ja/tai hänellä ei ole oireista sydämen rytmihäiriöitä
• Tutkimushenkilöllä ei ole yli 38,5 astetta kuumetta; positiivisia veriviljelmiä bakteereille, sienille tai viruksille ei ole 48 tunnin sisällä ennen T-soluinfuusiota ja/tai aivokalvontulehduksesta ei ole merkkejä
• Tutkimukseen osallistuvan seerumin kokonaisbilirubiini ei ylitä 2,5-kertaista normaalirajaa tai transaminaasit eivät ylitä 3-kertaista normaalirajaa, ellei se liity taustalla olevaan leukemiaan (käsitellään PI:n/tutkimusryhmän harkinnan mukaan)
• Tutkimuksen osallistujan seerumin kreatiniini ≤ 2 mg/dl
• Tutkimukseen osallistuvalla ei ole hallitsematonta kohtaustoimintaa
• KELPOISUUS JATKAA VALINNAISTA AUTON T-SOLUABLATIONA
• Tutkimushenkilöllä on > 1 % CAR T-soluja ääreisveressä
• Ei tunnettua yliherkkyyttä setuksimabille
• Ei vaadi lisähappea tai mekaanista ilmanvaihtoa, huoneilman happisaturaatio 92 % tai korkeampi
• Ei vaadi paineensietokykyä, ei oireellisia sydämen rytmihäiriöitä, ei akuuttia sepelvaltimooireyhtymää tai hallitsematonta verenpainetautia
• Seerumin kreatiniini EI noussut enempää kuin 2,5-kertaiseksi perusviivasta (seulonnan aikaan)
• Riittävä maksan toiminta määritellään kokonaisbilirubiiniksi < 3,0 mg/dl, ASAT < 5 x ULN; ALT < 5 x ULN
• Tutkimushenkilö, jolla ei ole kliinisesti merkittävää enkefalopatiaa/uusia fokaalivajeita
• Ei kliinisiä todisteita hallitsemattomasta aktiivisesta infektioprosessista

Poissulkemiskriteerit:

• Allogeeninen kantasolusiirto 100 päivän sisällä ilmoittautumishetkellä

• Sai aikaisemman CAR T -hoidon 90 päivän sisällä ilmoittautumisesta

  • POIKKEUS: Osallistujat, jotka ovat aiemmin saaneet B-solua aktivoivan tekijän reseptorin (BAFFR)-CAR T-soluja, suljetaan pois tästä tutkimuksesta
• Tutkimuksen osallistuja ei ymmärrä protokollan peruselementtejä ja/tai tähän vaiheen I tutkimukseen osallistumisen riskejä/hyötyjä
• Aiemmat allergiset reaktiot, jotka johtuvat yhdisteistä, joilla on samanlainen kemiallinen tai biologinen koostumus kuin tutkimusaine(t)
• Kliinisesti merkittävä keskushermostosairaus, kuten hallitsematon kohtaushäiriö, äskettäinen aivohalvaus, vakava aivovamma, dementia, pikkuaivojen sairaus tai psykoosi, historia tai olemassaolo
• Autoimmuunisairaus tai aktiivinen graft versus host -sairaus (GVHD), joka vaatii systeemistä immunosuppressanttihoitoa
• Luokka III/IV sydän- ja verisuonivamma New York Heart Associationin (NYHA) luokituksen mukaan
• Aiemmin muita pahanlaatuisia kasvaimia, paitsi kirurgisesti leikattu (tai muilla menetelmillä hoidettu) pahanlaatuinen kasvain parantavalla tarkoituksella, ihon tyvisolusyöpä tai paikallinen ihon okasolusyöpä; ei-lihakseen invasiivinen virtsarakon syöpä; pahanlaatuisuus, jota on hoidettu parantavalla tarkoituksella ilman tunnettua aktiivista sairautta ≥ 2 vuoteen
• Kliinisesti merkittävä hallitsematon sairaus
• Aktiivinen systeeminen hallitsematon infektio, joka vaatii antibiootteja

• Tunnettu immuunikatovirus (HIV) tai hepatiitti B- tai hepatiitti C -infektio

  • Potilaiden, jotka ovat hepatiitti B -ydinvasta-aine (anti-HBc) -positiivisia ja pinta-antigeeninegatiivisia, on saatava negatiivinen polymeraasiketjureaktio (PCR). Ne, jotka ovat hepatiitti B -pinta-antigeeni (HbsAg) -positiivisia tai hepatiitti B PCR -positiivisia, suljetaan pois.

    • Potilaita, jotka ovat hepatiitti B -ydinvasta-ainepositiivisia (tai joilla on tunnettu HBV-infektio), tulee seurata neljännesvuosittain kvantitatiivisella PCR-testillä HBV-deoksiribonukleiinihapon (DNA) varalta. HBV-seurannan tulisi jatkua 12 kuukautta viimeisestä tutkimuslääkkeen annoksesta. Jokaisen koehenkilön, jolla on nouseva viruskuorma (alarajan yläpuolella), tulee keskeyttää tutkimuslääkkeen käyttö ja aloittaa viruslääkitys sekä neuvotella hepatiitti B:n hallinnasta perehtyneen lääkärin kanssa. Koehenkilöt, jotka ovat ydinvasta-ainepositiivisia (Ab) tutkimukseen ilmoittautumisen yhteydessä, ovat vahvasti mukana Entecavir-valmistetta suositellaan aloittamaan ennen tutkimushoidon aloittamista ja loppuun asti
    • Potilailla, jotka ovat hepatiitti C -vasta-ainepositiivisia, on saatava negatiivinen PCR-tulos. Ne, jotka ovat hepatiitti C PCR -positiivisia, suljetaan pois
• Vain naiset: raskaana tai imettävät
• Systeemisten steroidien samanaikainen käyttö tai immunosuppressiivisten lääkkeiden krooninen käyttö. Paikallisten tai inhaloitavien steroidien viimeaikainen tai nykyinen käyttö ei ole poissulkevaa. Steroidien fysiologinen korvaaminen (prednisoni ≤ 7,5 mg/vrk tai vastaava) on sallittu
• Mikä tahansa muu tila, joka tutkijan arvion mukaan olisi vasta-aiheinen potilaan osallistumiselle kliiniseen tutkimukseen kliinisten tutkimusmenetelmien turvallisuussyistä
• Mahdolliset osallistujat, jotka tutkijan mielestä eivät välttämättä pysty noudattamaan kaikkia tutkimusmenettelyjä (mukaan lukien toteutettavuuteen/logistiikkaan liittyvät vaatimustenmukaisuuskysymykset)