Cellules CAR T humanisées spécifiques au CD19 pour le traitement des patients atteints de leucémie lymphoblastique aiguë à cellules B positives en rechute ou réfractaires

Critère d'intégration:

• Consentement éclairé documenté du participant

• Accord autorisant l’utilisation de tissus d’archives provenant de biopsies diagnostiques de tumeurs.

  • En cas d'indisponibilité, des exceptions peuvent être accordées avec l'approbation du chercheur principal (PI) de l'étude
  • Remarque : Pour les participants à la recherche qui ne parlent pas anglais, un formulaire de consentement abrégé peut être utilisé avec un interprète/traducteur certifié City of Hope (COH) pour procéder au dépistage et à la leucaphérèse, pendant que la demande de consentement complet traduit est traitée. Cependant, le participant à la recherche n'est autorisé à procéder à la lymphodéplétion et à la perfusion de lymphocytes T qu'après avoir signé le formulaire de consentement complet traduit.
• Âge : ≥ 18 ans
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0-2 / Indice de performance Karnofsky (KPS) ≥ 70

• LAL récidivante/réfractaire CD19+ confirmée histologiquement avec au moins 2 lignes de traitement antérieures

  • Un alloHCT antérieur > 100 jours avant l'inscription peut être considéré comme une ligne de traitement antérieure.

• Participants à la recherche avec une première rechute confirmée ou plus de la maladie par morphologie, cytogénétique ou moléculaire, ou participants à la recherche avec une maladie réfractaire ou résiduelle

  • Les participants présentant une atteinte du système nerveux central (SNC) due à une leucémie (SNC2 et SNC3) peuvent être considérés comme éligibles après discussions avec l'équipe d'étude.
  • Les patients atteints uniquement d’une maladie MRD+ peuvent être éligibles
  • Les patients atteints d'une maladie extramédullaire isolée peuvent également être éligibles.
• Bilirubine totale ≤ 2,0 X limite supérieure de la normale (LSN) (sauf si vous souffrez de la maladie de Gilbert ou liée à une leucémie touchant le foie)
• Aspartate aminotransférase (AST) ≤ 2,5 x LSN (sauf en cas de leucémie touchant le foie)
• Alanine aminotransférase (ALT) ≤ 2,5 x LSN (sauf en cas de leucémie touchant le foie)
• Clairance de la créatinine ≥ 50 ml/min par test urinaire de 24 heures ou formule Cockcroft-Gault

• Fraction d'éjection ventriculaire gauche (FEVG) ≥ 45 %

  • Remarque : à effectuer dans les 28 jours précédant le début du protocole thérapeutique.
• Fonction cardiaque (électrocardiogramme [ECG] à 12 dérivations) : l'intervalle QT corrigé (QTc) doit être ≤ 480 msec

• Saturation en oxygène (O2) > 92 % sur l'air ambiant

  • Remarque À effectuer dans les 28 jours précédant le début du protocole thérapeutique

• Séronégatif pour la réaction en chaîne par polymérase quantitative (qPCR) du VIH, le virus de l'hépatite C (VHC), le virus de l'hépatite B actif (VHB) (antigène de surface négatif) et la syphilis (réaction plasmatique rapide [RPR])

  • En cas de résultat positif, une quantification de l’acide ribonucléique (ARN) de l’hépatite C doit être effectuée. OU
  • En cas de séropositivité au VIH, au VHC ou au VHB, une quantification des acides nucléiques doit être effectuée. La charge virale doit être indétectable

• Répond aux autres exigences institutionnelles et fédérales en matière de titres de maladies infectieuses

  • Remarque : tests de dépistage des maladies infectieuses à effectuer dans les 28 jours précédant le début du protocole thérapeutique.
• Femmes en âge de procréer (WOCBP) : test de grossesse urinaire ou sérique négatif. Si le test d'urine est positif ou ne peut être confirmé comme négatif, un test de grossesse sérique sera nécessaire.

• Accord des femmes et des hommes en âge de procréer pour utiliser une méthode efficace de contrôle des naissances ou s'abstenir de toute activité hétérosexuelle pendant la durée de l'étude jusqu'à au moins 6 mois après la dernière dose du protocole thérapeutique.

  • Potentiel de procréation défini comme n'ayant pas été stérilisé chirurgicalement (hommes et femmes) ou n'ayant pas été exempt de règles depuis > 1 an (femmes uniquement)
• ADMISSIBILITÉ À PROCÉDER À LA COLLECTE DE CELLULES MONONUCLÉAIRES DU SANG PÉRIPHÉRIQUE (PBMC) POUR LA FABRICATION DE CELLULES CAR T
• Le participant à la recherche a signé le consentement éclairé « dépistage et leucaphérèse »
• Le participant à la recherche doit avoir un accès veineux approprié, avoir un cathéter central ou être prêt à subir la pose d'un cathéter central ou temporaire

• La dernière dose de chimiothérapie systémique doit être administrée au moins 2 semaines avant la procédure de leucaphérèse, avec les exceptions suivantes :

  • Les stéroïdes et la vincristine sont autorisés jusqu'à 7 jours avant la leucaphérèse.
  • La chimiothérapie intrathécale est autorisée jusqu'à 3 jours avant la leucaphérèse.
  • Les inhibiteurs de la tyrosine kinase sont autorisés jusqu'à 48 heures avant la leucaphérèse.
  • Hydrea est autorisé jusqu'à 48 heures avant la leucaphérèse.
  • Le participant à la recherche ne peut pas prendre ≥ 7,5 mg de prednisone ou des doses équivalentes d'autres corticostéroïdes au moment de la leucaphérèse. Remarque : les corticostéroïdes topiques et inhalés aux doses standard et le remplacement physiologique pour les sujets souffrant d'insuffisance surrénalienne sont autorisés.
• La dernière dose d'agents ciblés antérieurs, d'immunothérapie ou de radiothérapie doit être administrée au moins 2 semaines avant la procédure de leucaphérèse.
• Si le participant à la recherche a déjà subi une alloHCT, 100 jours doivent s'être écoulés depuis la greffe allogénique de cellules souches pour subir une collecte de PBMC pour la fabrication de cellules CAR T.
• ÉLIGIBILITÉ À SUBIR UNE LYMPHODEPLETION
• Le nombre absolu de souffles leucémiques du participant à la recherche ne dépasse pas 10 000 cellules/uL
• La dernière dose de chimiothérapie, de traitement d'entretien, de radiothérapie, de thérapie biologique et/ou d'immunothérapie doit avoir été administrée 7 jours avant le début de la lymphodéplétion.

• Les périodes de lavage suivantes doivent être respectées :

  • Corticostéroïdes 3 jours
  • Agents biologiques 3 demi-vies
  • Agents chimiothérapeutiques oraux 3 demi-vies
  • Chimiothérapie intrathécale 3 jours
  • Chimiothérapie et/ou immunothérapie 2 semaines
  • Rayonnement local des sites 7 jours
  • Agents non myéloablatifs 7 jours
  • Agents expérimentaux 2 semaines, ou au moins 3 demi-vies
  • Hydroxyurée sans période de lessivage
• Le participant à la recherche dispose d'un produit cellulaire CAR T cryoconservé libéré pour la perfusion de cellules CAR T environ au jour 0 (effectué pas plus de 7 jours avant le début de la lymphodéplétion)
• ECOG < 2 / KPS ≥ 70 (réalisé pas plus de 7 jours avant le début de la lymphodéplétion)
• Aucune toxicité non hémique de grade ≥ 3 en cours après le traitement (à l'exception de l'intolérance au glucose de grade 3, du cholestérol, des triglycérides, de la neuropathie périphérique et de l'hyperglycémie) (effectuée pas plus de 7 jours avant le début de la lymphodéplétion)
• Le participant à la recherche n'a pas besoin d'oxygène supplémentaire pour maintenir une saturation supérieure ou égale à 92 % et/ou ne présente aucune anomalie radiographique progressive sur la radiographie pulmonaire (réalisée pas plus de 7 jours avant le début de la lymphodéplétion).
• Le participant à la recherche n'a pas besoin de soutien vasopresseur et/ou ne présente pas d'arythmies cardiaques symptomatiques (effectuées pas plus de 7 jours avant le début de la lymphodéplétion).
• Le participant à la recherche n'a pas de fièvre dépassant 38,5 degrés Celsius (C) ; il n'y a pas d'hémocultures positives pour les bactéries, les champignons ou les virus dans les 48 heures précédant la lymphodéplétion et/ou il n'y a aucun signe de méningite (effectuée pas plus de 7 jours avant le début de la lymphodéplétion)

• La bilirubine totale sérique des participants à la recherche ne dépasse pas 2,5 fois la limite normale ou les transaminases ne dépassent pas 3 fois la limite normale, sauf en cas de lien avec une leucémie sous-jacente (à discuter à la discrétion de l'IP/de l'équipe d'étude) (effectué pas plus de 7 jours avant le début du lymphodéplétion)

  • Remarque : dans le cas où un participant présente des taux élevés d'enzymes hépatiques pouvant être liés à une maladie/progression de la maladie sous-jacente, le participant sera toujours considéré comme éligible.
• Créatinine sérique des participants à la recherche ≤ 2 mg/dL (effectuée pas plus de 7 jours avant le début de la lymphodéplétion)
• Le participant à la recherche n'a pas d'activité épileptique incontrôlée (effectuée pas plus de 7 jours avant le début de la lymphodéplétion)
• ÉLIGIBILITÉ À PROCÉDER À LA PERFUSION DE CELLULES CAR T
• Aucune toxicité non héminique de grade ≥ 3 en cours après le traitement (à l'exception de l'intolérance au glucose de grade 3, du cholestérol, des triglycérides, de la neuropathie périphérique et de l'hyperglycémie)
• Une dose de prednisone (ou équivalent de prednisone) ≤ 7,5 mg/kg/jour est autorisée
• Les médicaments interdits n’ont pas été administrés
• KPS ≥ 70
• Aucune infection systémique non traitée ou active
• Pas de handicap cardiovasculaire de classe III/IV selon la classification NYHA
• Le participant à la recherche n'a pas besoin d'oxygène supplémentaire pour maintenir une saturation supérieure ou égale à 92 % et/ou ne présente aucune anomalie radiographique progressive à la radiographie pulmonaire.
• Le participant à la recherche n'a pas besoin de soutien vasopresseur et/ou ne présente pas d'arythmies cardiaques symptomatiques
• Le participant à la recherche n'a pas de fièvre dépassant 38,5 degrés C ; il n'y a pas d'hémocultures positives pour les bactéries, les champignons ou les virus dans les 48 heures précédant la perfusion de lymphocytes T et/ou il n'y a aucun signe de méningite
• La bilirubine totale sérique des participants à la recherche ne dépasse pas 2,5 X la limite normale ou les transaminases ne dépassent pas 3 X la limite normale, sauf en cas de lien avec une leucémie sous-jacente (à discuter à la discrétion du chercheur principal/de l'équipe d'étude)
• Créatinine sérique des participants à la recherche ≤ 2 mg/dL
• Le participant à la recherche n'a pas d'activité épileptique incontrôlée
• ÉLIGIBILITÉ À PROCÉDER À L’ABLATION OPTIONNELLE DES CELLULES CAR T
• Le participant à la recherche possède > 1 % de cellules CAR-T dans le sang périphérique
• Aucune hypersensibilité connue au cétuximab
• Ne nécessitant pas d'oxygène supplémentaire ni de ventilation mécanique, saturation en oxygène de 92 % ou plus dans l'air ambiant
• Ne nécessitant pas de soutien vasopresseur, pas d'arythmies cardiaques symptomatiques, pas de syndrome coronarien aigu ou d'hypertension incontrôlée
• La créatinine sérique n'a PAS augmenté de plus de 2,5 fois par rapport à la valeur initiale (au moment de la sélection)
• Fonction hépatique adéquate définie comme une bilirubine totale < 3,0 mg/dl, AST < 5 x LSN ; ALT < 5 x LSN
• Participant à la recherche sans encéphalopathie cliniquement significative/nouveaux déficits focaux
• Aucune preuve clinique d'un processus infectieux actif incontrôlé

Critère d'exclusion:

• Greffe allogénique de cellules souches dans les 100 jours suivant l'inscription

• A reçu un traitement CAR T antérieur dans les 90 jours suivant l'inscription

  • EXCEPTION : les participants ayant déjà reçu des lymphocytes T du récepteur du facteur d'activation des cellules B (BAFFR) -CAR seront exclus de cette étude.
• Incapacité du participant à la recherche à comprendre les éléments de base du protocole et/ou les risques/avantages de la participation à cette étude de phase I
• Antécédents de réactions allergiques attribuées à des composés de composition chimique ou biologique similaire à celle (des) agent(s) à l'étude
• Antécédents ou présence d'une pathologie cliniquement pertinente du SNC, telle qu'un trouble épileptique incontrôlé, un accident vasculaire cérébral récent, des lésions cérébrales graves, une démence, une maladie cérébelleuse ou une psychose
• Maladie auto-immune ou maladie active du greffon contre l'hôte (GVHD) nécessitant un traitement immunosuppresseur systémique
• Handicap cardiovasculaire de classe III/IV selon la classification de la New York Heart Association (NYHA)
• Antécédents d'autres tumeurs malignes, à l'exception des tumeurs malignes réséquées chirurgicalement (ou traitées avec d'autres modalités) à visée curative, carcinome basocellulaire de la peau ou carcinome épidermoïde localisé de la peau ; cancer de la vessie non invasif sur le plan musculaire ; tumeur maligne traitée à visée curative sans maladie active connue présente depuis ≥ 2 ans
• Maladie incontrôlée cliniquement significative
• Infection systémique active non contrôlée nécessitant des antibiotiques

• Antécédents connus d'infection par le virus de l'immunodéficience (VIH) ou par l'hépatite B ou l'hépatite C

  • Les sujets qui sont positifs aux anticorps anti-hépatite B (anti-HBc) et qui sont négatifs à l'antigène de surface devront avoir un résultat de réaction en chaîne par polymérase (PCR) négatif. Ceux qui sont positifs à l'antigène de surface de l'hépatite B (AgHbs) ou à la PCR de l'hépatite B positive seront exclus

    • Les sujets qui sont positifs aux anticorps anti-hépatite B (ou qui ont des antécédents connus d'infection par le VHB) doivent être surveillés chaque trimestre avec un test PCR quantitatif pour l'acide désoxyribonucléique (ADN) du VHB. La surveillance du VHB doit durer jusqu'à 12 mois après la dernière dose du médicament à l'étude. Tout sujet présentant une charge virale croissante (au-dessus de la limite inférieure de détection) doit interrompre le médicament à l'étude et suivre un traitement antiviral instauré ainsi qu'une consultation avec un médecin expert dans la gestion de l'hépatite B. Les sujets qui sont positifs aux anticorps de base (Ac) au moment de l'inscription à l'étude sont fortement Il est recommandé de commencer Entecavir avant le début et jusqu'à la fin du traitement à l'étude.
    • Les sujets positifs aux anticorps anti-hépatite C devront avoir un résultat PCR négatif. Ceux qui sont positifs à la PCR pour l'hépatite C seront exclus
• Femmes uniquement : enceintes ou allaitantes
• Utilisation concomitante de stéroïdes systémiques ou utilisation chronique de médicaments immunosuppresseurs. L'utilisation récente ou actuelle de stéroïdes topiques ou inhalés n'est pas exclusive. Le remplacement physiologique des stéroïdes (prednisone ≤ 7,5 mg/jour ou équivalent) est autorisé
• Toute autre condition qui, de l'avis de l'investigateur, contre-indiquerait la participation du patient à l'étude clinique en raison de problèmes de sécurité liés aux procédures de l'étude clinique.
• Les participants potentiels qui, de l'avis de l'investigateur, pourraient ne pas être en mesure de se conformer à toutes les procédures de l'étude (y compris les problèmes de conformité liés à la faisabilité/logistique)