Células T CAR humanizadas específicas de CD19 para el tratamiento de pacientes con leucemia linfoblástica aguda de células B CD19 positivas en recaída o refractaria

Criterios de inclusión:

• Consentimiento informado documentado del participante.

• Acuerdo para permitir el uso de tejido de archivo de biopsias de tumores de diagnóstico.

  • Si no está disponible, se pueden otorgar excepciones con la aprobación del investigador principal (IP) del estudio.
  • Nota: Para los participantes de la investigación que no hablan inglés, se puede utilizar un formulario breve de consentimiento con un intérprete/traductor certificado de City of Hope (COH) para proceder con la evaluación y la leucoféresis, mientras se procesa la solicitud de un consentimiento completo traducido. Sin embargo, el participante de la investigación puede continuar con la linfodepleción y la infusión de células T solo después de firmar el formulario de consentimiento completo traducido.
• Edad: ≥ 18 años
• Grupo Cooperativo de Oncología del Este (ECOG) 0-2 / Estado funcional de Karnofsky (KPS) ≥ 70

• LLA CD19+ recidivante/refractaria confirmada histológicamente con al menos 2 líneas de tratamiento previas

  • AlloHCT previo > 100 días antes de la inscripción puede considerarse una línea de terapia previa

• Participantes de la investigación con primera o mayor recaída de la enfermedad confirmada por morfología, citogenética o molecular, o participantes de la investigación con enfermedad refractaria o residual

  • Los participantes con afectación del sistema nervioso central (SNC) por leucemia (SNC2 y SNC3) pueden considerarse elegibles después de discutirlo con el equipo del estudio.
  • Los pacientes con enfermedad MRD+ únicamente pueden ser elegibles
  • Los pacientes con enfermedad extramedular aislada también pueden ser elegibles.
• Bilirrubina total ≤ 2,0 X el límite superior normal (LSN) (a menos que tenga la enfermedad de Gilbert o esté relacionada con leucemia que afecte al hígado)
• Aspartato aminotransferasa (AST) ≤ 2,5 x LSN (a menos que esté relacionado con leucemia que afecte al hígado)
• Alanina aminotransferasa (ALT) ≤ 2,5 x LSN (a menos que esté relacionado con leucemia que afecte al hígado)
• Aclaramiento de creatinina ≥ 50 ml/min por prueba de orina de 24 horas o fórmula de Cockcroft-Gault

• Fracción de eyección del ventrículo izquierdo (FEVI) ≥ 45%

  • Nota: Debe realizarse dentro de los 28 días anteriores al inicio de la terapia del protocolo.
• Función cardíaca (electrocardiograma [ECG] de 12 derivaciones): el intervalo QT corregido (QTc) debe ser ≤ 480 ms

• Saturación de oxígeno (O2) > 92% en aire ambiente

  • Nota Debe realizarse dentro de los 28 días anteriores al inicio de la terapia del protocolo.

• Seronegativo para la reacción en cadena de la polimerasa cuantitativa (qPCR) del VIH, el virus de la hepatitis C (VHC), el virus de la hepatitis B activo (VHB) (antígeno de superficie negativo) y la sífilis (reagina plasmática rápida [RPR])

  • Si es positivo, se debe realizar una cuantificación del ácido ribonucleico (ARN) de la hepatitis C. O
  • Si es seropositivo para VIH, VHC o VHB, se debe realizar una cuantificación de ácidos nucleicos. La carga viral debe ser indetectable

• Cumple con otros requisitos institucionales y federales para requisitos de títulos de enfermedades infecciosas.

  • Nota Las pruebas de enfermedades infecciosas se realizarán dentro de los 28 días anteriores al inicio de la terapia del protocolo.
• Mujeres en edad fértil (WOCBP): prueba de embarazo en orina o suero negativa. Si la prueba de orina es positiva o no se puede confirmar que sea negativa, se requerirá una prueba de embarazo en suero.

• Acuerdo de mujeres y hombres en edad fértil para utilizar un método anticonceptivo eficaz o abstenerse de actividad heterosexual durante el transcurso del estudio hasta al menos 6 meses después de la última dosis de la terapia del protocolo.

  • Potencial fértil definido como no haber sido esterilizado quirúrgicamente (hombres y mujeres) o no haber estado libre de menstruación durante > 1 año (solo mujeres)
• ELEGIBILIDAD PARA PROCEDER CON LA RECOLECCIÓN DE CÉLULAS MONONUCLEARES DE SANGRE PERIFÉRICA (PBMC) PARA LA FABRICACIÓN DE CÉLULAS CAR T
• El participante de la investigación ha firmado el consentimiento informado de 'cribado y leucoféresis'
• El participante de la investigación debe tener un acceso venoso apropiado, tener una vía central o estar dispuesto a someterse a la colocación de una vía central o temporal.

• La última dosis de quimioterapia sistémica debe ser al menos 2 semanas antes del procedimiento de leucocitaféresis con las siguientes excepciones:

  • Se permiten esteroides y vincristina hasta 7 días antes de la leucocitaféresis.
  • Se permite la quimioterapia intratecal hasta 3 días antes de la leucocitaféresis.
  • Los inhibidores de la tirosina quinasa se permiten hasta 48 horas antes de la leucoféresis.
  • Se permite Hydrea hasta 48 horas antes de la leucoféresis.
  • El participante de la investigación no puede estar tomando ≥ 7,5 mg de prednisona o dosis equivalentes de otros corticosteroides en el momento de la leucoféresis. Nota: Se permiten corticosteroides tópicos e inhalados en dosis estándar y reemplazo fisiológico para sujetos con insuficiencia suprarrenal.
• La última dosis de agentes específicos previos, inmunoterapia o radiación debe ser al menos 2 semanas antes del procedimiento de leucaféresis.
• Si el participante de la investigación se ha sometido a un aloHCT previo, deben haber transcurrido 100 días desde el alotrasplante de células madre para someterse a la recolección de PBMC para la fabricación de células T con CAR.
• ELEGIBILIDAD PARA SOMETERSE A LINFODEPLECIÓN
• El recuento absoluto de blastos leucémicos de los participantes de la investigación no supera las 10.000 células/uL
• La última dosis de quimioterapia, terapia de mantenimiento, radioterapia, terapia biológica y/o inmunoterapia debe haber sido 7 días antes del inicio de la linfodepleción.

• Deben cumplirse los siguientes períodos de lavado:

  • Corticosteroides 3 días
  • Agentes biológicos 3 vidas medias.
  • Agentes quimioterapéuticos orales 3 vidas medias
  • Quimioterapia intratecal 3 días.
  • Quimio y/o inmunoterapia 2 semanas
  • Radiación local a sitios 7 días.
  • Agentes no mieloablativos 7 días
  • Agentes en investigación 2 semanas, o al menos 3 vidas medias
  • Hidroxiurea sin período de lavado
• El participante de la investigación tiene un producto de células T con CAR criopreservado liberado para la infusión de células T con CAR aproximadamente el día 0 (realizado no más de 7 días antes del inicio de la linfodepleción)
• ECOG < 2 / KPS ≥ 70 (realizado no más de 7 días antes del inicio de la linfodepleción)
• Sin tratamiento posterior en curso ≥ toxicidades no hemo de grado 3 (con excepción de intolerancia a la glucosa, colesterol, triglicéridos, neuropatía periférica e hiperglucemia de grado 3) (realizado no más de 7 días antes del inicio de la linfodepleción)
• El participante de la investigación no requiere oxígeno suplementario para mantener la saturación mayor o igual al 92 % y/o no tiene ninguna anomalía radiográfica en la radiografía de tórax que sea progresiva (realizada no más de 7 días antes del inicio de la linfodepleción)
• El participante de la investigación no requiere soporte presor y/o no tiene arritmias cardíacas sintomáticas (realizadas no más de 7 días antes del inicio de la linfodepleción)
• El participante de la investigación no tiene fiebre superior a 38,5 grados Celsius (C); hay ausencia de hemocultivos positivos para bacterias, hongos o virus dentro de las 48 horas previas al linfodepleción y/o no hay indicios de meningitis (realizados no más de 7 días antes del inicio de la linfodepleción)

• La bilirrubina total sérica del participante de la investigación no excede 2,5 veces el límite normal o las transaminasas no exceden 3 veces el límite normal a menos que esté relacionado con una leucemia subyacente (que se discutirá a discreción del IP/equipo de estudio) (realizado no más de 7 días antes del inicio de linfodepleción)

  • Nota: en caso de que un participante tenga niveles elevados de enzimas hepáticas posiblemente relacionados con una enfermedad subyacente o progresión de la enfermedad, el participante seguirá siendo considerado elegible.
• Creatinina sérica del participante de la investigación ≤ 2 mg/dL (realizada no más de 7 días antes del inicio de la linfodepleción)
• El participante de la investigación no tiene actividad convulsiva no controlada (realizada no más de 7 días antes del inicio de la linfodepleción)
• ELEGIBILIDAD PARA PROCEDER CON LA INFUSIÓN DE CÉLULAS CAR T
• Sin tratamiento posterior en curso ≥ toxicidades no hemo de grado 3 (con excepción de intolerancia a la glucosa, colesterol, triglicéridos, neuropatía periférica e hiperglucemia de grado 3)
• Se permite una dosis de prednisona (o equivalente de prednisona) de ≤ 7,5 mg/kg/día.
• No se han administrado medicamentos prohibidos.
• KPS ≥ 70
• Ninguna infección sistémica activa o no tratada
• Sin discapacidad cardiovascular Clase III/IV según la Clasificación NYHA
• El participante de la investigación no requiere oxígeno suplementario para mantener la saturación mayor o igual al 92 % y/o no tiene ninguna anomalía radiográfica en la radiografía de tórax que sea progresiva.
• El participante de la investigación no requiere soporte presor y/o no tiene arritmias cardíacas sintomáticas.
• El participante de la investigación no tiene fiebre superior a 38,5 grados C; hay ausencia de hemocultivos positivos para bacterias, hongos o virus dentro de las 48 horas previas a la infusión de células T y/o no hay indicios de meningitis
• La bilirrubina total sérica del participante de la investigación no excede 2,5 veces el límite normal o las transaminasas no exceden 3 veces el límite normal a menos que esté relacionado con una leucemia subyacente (se discutirá a discreción del IP/equipo de estudio)
• Creatinina sérica del participante de la investigación ≤ 2 mg/dL
• El participante de la investigación no tiene actividad convulsiva incontrolada.
• ELEGIBILIDAD PARA PROCEDER CON LA ABLACIÓN DE CÉLULAS CAR T OPCIONAL
• El participante de la investigación tiene > 1% de células T CAR en la sangre periférica
• No se conoce hipersensibilidad al cetuximab.
• No requiere oxígeno suplementario ni ventilación mecánica, saturación de oxígeno del 92% o más en aire ambiente
• No requiere soporte presor, ni arritmias cardíacas sintomáticas, ni síndrome coronario agudo ni hipertensión no controlada.
• La creatinina sérica NO aumentó más de 2,5 veces desde el valor inicial (en el momento de la selección)
• Función hepática adecuada definida como bilirrubina total < 3,0 mg/dl, AST < 5 x LSN; ALT < 5 x LSN
• Participante de la investigación sin encefalopatía clínicamente significativa/nuevos déficits focales
• No hay evidencia clínica de proceso infeccioso activo no controlado.

Criterio de exclusión:

• Alotrasplante de células madre dentro de los 100 días posteriores al momento de la inscripción

• Recibió terapia CAR T previa dentro de los 90 días posteriores a la inscripción

  • EXCEPCIÓN: Los participantes que hayan recibido previamente células T CAR del receptor del factor activador de células B (BAFFR) serán excluidos de este estudio.
• Incapacidad del participante de la investigación para comprender los elementos básicos del protocolo y/o los riesgos/beneficios de participar en este estudio de fase I.
• Historial de reacciones alérgicas atribuidas a compuestos de composición química o biológica similar a los agentes del estudio.
• Historia o presencia de patología del SNC clínicamente relevante, como trastorno convulsivo no controlado, accidente cerebrovascular reciente, lesiones cerebrales graves, demencia, enfermedad cerebelosa o psicosis.
• Enfermedad autoinmune o enfermedad de injerto contra huésped (EICH) activa que requiere terapia inmunosupresora sistémica
• Discapacidad cardiovascular clase III/IV según la clasificación de la New York Heart Association (NYHA)
• Antecedentes de otras neoplasias malignas, excepto las neoplasias malignas resecadas quirúrgicamente (o tratadas con otras modalidades) con intención curativa, carcinoma de células basales de piel o carcinoma de células escamosas localizado de piel; cáncer de vejiga no músculo invasivo; Neoplasia maligna tratada con intención curativa sin enfermedad activa conocida presente durante ≥ 2 años.
• Enfermedad no controlada clínicamente significativa.
• Infección sistémica activa no controlada que requiere antibióticos.

• Historia conocida de infección por el virus de la inmunodeficiencia (VIH) o hepatitis B o hepatitis C.

  • Los sujetos que sean positivos al anticuerpo central de la hepatitis B (anti-HBc) y que sean negativos al antígeno de superficie deberán tener un resultado negativo de la reacción en cadena de la polimerasa (PCR). Se excluirán aquellos que sean positivos al antígeno de superficie de la hepatitis B (HbsAg) o a la PCR de la hepatitis B positiva.

    • Los sujetos que tengan anticuerpos del núcleo de la hepatitis B positivos (o que tengan antecedentes conocidos de infección por VHB) deben ser monitoreados trimestralmente con una prueba de PCR cuantitativa para determinar el ácido desoxirribonucleico (ADN) del VHB. La monitorización del VHB debe durar hasta 12 meses después de la última dosis del fármaco del estudio. Cualquier sujeto con una carga viral en aumento (por encima del límite inferior de detección) debe suspender el fármaco del estudio e instaurar una terapia antiviral y consultar con un médico con experiencia en el manejo de la hepatitis B. Los sujetos que tienen anticuerpos centrales (Ab) positivos al momento de la inscripción en el estudio son fuertemente Se recomienda iniciar Entecavir antes del inicio y hasta la finalización del tratamiento del estudio.
    • Los sujetos que tengan anticuerpos positivos contra la hepatitis C deberán tener un resultado de PCR negativo. Se excluirán aquellos que sean positivos a la PCR de hepatitis C.
• Sólo mujeres: embarazadas o en período de lactancia.
• Uso concurrente de esteroides sistémicos o uso crónico de medicamentos inmunosupresores. El uso reciente o actual de esteroides tópicos o inhalados no es excluyente. Se permite el reemplazo fisiológico de esteroides (prednisona ≤ 7,5 mg/día o equivalente)
• Cualquier otra condición que, a juicio del investigador, contraindique la participación del paciente en el estudio clínico debido a problemas de seguridad con los procedimientos del estudio clínico.
• Posibles participantes que, en opinión del investigador, tal vez no puedan cumplir con todos los procedimientos del estudio (incluidas las cuestiones de cumplimiento relacionadas con la viabilidad/logística)