Humanisierte CD19-spezifische CAR-T-Zellen zur Behandlung von Patienten mit positiv rezidivierter oder refraktärer CD19-positiver akuter lymphatischer B-Zell-Leukämie

Einschlusskriterien:

• Dokumentierte Einverständniserklärung des Teilnehmers

• Vereinbarung zur Erlaubnis der Verwendung von Archivgewebe aus diagnostischen Tumorbiopsien.

  • Bei Nichtverfügbarkeit können Ausnahmen mit Genehmigung des Studienleiters (PI) gewährt werden
  • Hinweis: Für Forschungsteilnehmer, die kein Englisch sprechen, kann eine kurze Einwilligungserklärung mit einem von City of Hope (COH) zertifizierten Dolmetscher/Übersetzer verwendet werden, um mit dem Screening und der Leukapherese fortzufahren, während die Anfrage nach einer übersetzten vollständigen Einwilligung bearbeitet wird. Der Forschungsteilnehmer darf jedoch erst mit der Lymphodepletion und T-Zell-Infusion fortfahren, nachdem die übersetzte vollständige Einwilligungserklärung unterzeichnet wurde
• Alter: ≥ 18 Jahre
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0-2 / Karnofsky-Leistungsstatus (KPS) ≥ 70

• Histologisch bestätigte rezidivierende/refraktäre CD19+-ALL mit mindestens 2 vorherigen Therapielinien

  • Eine vorherige alloHCT > 100 Tage vor der Einschreibung kann als vorherige Therapielinie angesehen werden

• Forschungsteilnehmer mit bestätigtem 1. oder höheren Krankheitsrückfall aufgrund von Morphologie, Zytogenetik oder Molekularbiologie oder Forschungsteilnehmer mit refraktärer oder restlicher Erkrankung

  • Teilnehmer mit einer Beteiligung des Zentralnervensystems (ZNS) an Leukämie (ZNS2 und ZNS3) können nach Gesprächen mit dem Studienteam als teilnahmeberechtigt angesehen werden
  • Patienten, die nur an einer MRD+-Erkrankung leiden, könnten teilnahmeberechtigt sein
  • Patienten mit isolierter extramedullärer Erkrankung könnten ebenfalls förderfähig sein
• Gesamtbilirubin ≤ 2,0 x Obergrenze des Normalwerts (ULN) (es sei denn, es liegt eine Gilbert-Krankheit vor oder steht im Zusammenhang mit einer Leukämie mit Beteiligung der Leber)
• Aspartataminotransferase (AST) ≤ 2,5 x ULN (sofern nicht Zusammenhang mit Leukämie der Leber)
• Alaninaminotransferase (ALT) ≤ 2,5 x ULN (sofern nicht im Zusammenhang mit einer Leukämie der Leber)
• Kreatinin-Clearance von ≥ 50 ml/min pro 24-Stunden-Urintest oder der Cockcroft-Gault-Formel

• Linksventrikuläre Ejektionsfraktion (LVEF) ≥ 45 %

  • Hinweis: Muss innerhalb von 28 Tagen vor Beginn der Protokolltherapie durchgeführt werden
• Herzfunktion (12-Kanal-Elektrokardiogramm [EKG]): Das korrigierte QT-Intervall (QTc) muss ≤ 480 ms betragen

• Sauerstoffsättigung (O2) > 92 % der Raumluft

  • Hinweis Muss innerhalb von 28 Tagen vor Beginn der Protokolltherapie durchgeführt werden

• Seronegativ für HIV, quantitative Polymerasekettenreaktion (qPCR), Hepatitis-C-Virus (HCV), aktives Hepatitis-B-Virus (HBV) (Oberflächenantigen-negativ) und Syphilis (Rapid Plasma Reagin [RPR])

  • Bei positivem Ergebnis muss eine Quantifizierung der Hepatitis-C-Ribonukleinsäure (RNA) durchgeführt werden. ODER
  • Bei seropositivem HIV-, HCV- oder HBV-Test muss eine Nukleinsäurequantifizierung durchgeführt werden. Die Viruslast muss nicht nachweisbar sein

• Erfüllt andere institutionelle und bundesstaatliche Anforderungen an den Titer von Infektionskrankheiten

  • Hinweis: Tests auf Infektionskrankheiten müssen innerhalb von 28 Tagen vor Beginn der Protokolltherapie durchgeführt werden
• Frauen im gebärfähigen Alter (WOCBP): negativer Urin- oder Serumschwangerschaftstest. Wenn der Urintest positiv ist oder nicht als negativ bestätigt werden kann, ist ein Serumschwangerschaftstest erforderlich

• Zustimmung von Frauen und Männern im gebärfähigen Alter, eine wirksame Methode zur Empfängnisverhütung anzuwenden oder für den Verlauf der Studie bis mindestens 6 Monate nach der letzten Dosis der Protokolltherapie auf heterosexuelle Aktivitäten zu verzichten

  • Als gebärfähiges Potenzial wird definiert, dass sie nicht chirurgisch sterilisiert wurden (Männer und Frauen) oder seit > 1 Jahr nicht frei von der Menstruation waren (nur Frauen).
• Berechtigung, mit der Sammlung von mononukleären Peripherblutzellen (PBMC) für die Herstellung von Auto-T-Zellen fortzufahren
• Der Forschungsteilnehmer hat die Einverständniserklärung „Screening und Leukapherese“ unterzeichnet
• Der Forschungsteilnehmer muss über einen geeigneten venösen Zugang verfügen, über einen Zentralkatheter verfügen oder bereit sein, sich einer zentralen oder temporären Katheteranlage zu unterziehen

• Die letzte Dosis der systemischen Chemotherapie muss mindestens 2 Wochen vor dem Leukapherese-Eingriff erfolgen, mit folgenden Ausnahmen:

  • Steroide und Vincristin sind bis zu 7 Tage vor der Leukapherese erlaubt.
  • Eine intrathekale Chemotherapie ist bis zu 3 Tage vor der Leukapherese zulässig.
  • Tyrosinkinaseinhibitoren sind bis zu 48 Stunden vor der Leukapherese erlaubt.
  • Hydrea ist bis zu 48 Stunden vor der Leukapherese erlaubt.
  • Der Forschungsteilnehmer darf zum Zeitpunkt der Leukapherese keine ≥ 7,5 mg Prednison oder äquivalente Dosen anderer Kortikosteroide einnehmen. Hinweis: Topische und inhalative Kortikosteroide in Standarddosen und physiologischer Ersatz für Personen mit Nebenniereninsuffizienz sind erlaubt
• Die letzte Dosis vorheriger zielgerichteter Wirkstoffe, Immuntherapie oder Bestrahlung muss mindestens 2 Wochen vor dem Leukapherese-Eingriff erfolgen
• Wenn sich der Forschungsteilnehmer zuvor einer alloHCT unterzogen hat, müssen seit der allogenen Stammzelltransplantation 100 Tage vergangen sein, damit die PBMC-Sammlung für die Herstellung von CAR-T-Zellen durchgeführt werden kann
• Berechtigung, sich einer Lymphodepletion zu unterziehen
• Die absolute Anzahl leukämischer Blasten des Forschungsteilnehmers überschreitet nicht 10.000 Zellen/µL
• Die letzte Dosis der Chemotherapie, Erhaltungstherapie, Strahlentherapie, biologischen Therapie und/oder Immuntherapie muss 7 Tage vor Beginn der Lymphodepletion erfolgt sein

• Folgende Auswaschfristen müssen eingehalten werden:

  • Kortikosteroide 3 Tage
  • Biologische Wirkstoffe 3 Halbwertszeiten
  • Orale Chemotherapeutika haben 3 Halbwertszeiten
  • Intrathekale Chemotherapie 3 Tage
  • Chemo- und/oder Immuntherapie 2 Wochen
  • Lokale Strahlung an Standorten 7 Tage
  • Nicht myeloablative Wirkstoffe 7 Tage
  • Ermittlungsbeamte 2 Wochen oder mindestens 3 Halbwertszeiten
  • Hydroxyharnstoff, keine Auswaschphase
• Der Forschungsteilnehmer erhält ein kryokonserviertes CAR-T-Zellprodukt für die CAR-T-Zell-Infusion ungefähr am Tag 0 (durchgeführt nicht mehr als 7 Tage vor Beginn der Lymphodepletion).
• ECOG < 2 / KPS ≥ 70 (nicht mehr als 7 Tage vor Beginn der Lymphodepletion durchgeführt)
• Keine fortlaufenden Nachbehandlungs-Nicht-Häm-Toxizitäten ≥ Grad 3 (mit Ausnahme von Glukoseintoleranz Grad 3, Cholesterin, Triglycerid, peripherer Neuropathie und Hyperglykämie) (nicht mehr als 7 Tage vor Beginn der Lymphodepletion durchgeführt)
• Der Forschungsteilnehmer benötigt keinen zusätzlichen Sauerstoff, um die Sättigung größer oder gleich 92 % zu halten, und/oder weist im Röntgenbild des Brustkorbs keine fortschreitenden radiologischen Anomalien auf (nicht mehr als 7 Tage vor Beginn der Lymphodepletion durchgeführt).
• Der Forschungsteilnehmer benötigt keine Blutdruckunterstützung und/oder hat keine symptomatischen Herzrhythmusstörungen (nicht mehr als 7 Tage vor Beginn der Lymphodepletion durchgeführt)
• Der Forschungsteilnehmer hat kein Fieber über 38,5 Grad Celsius (C); innerhalb von 48 Stunden vor der Lymphodepletion keine positiven Blutkulturen für Bakterien, Pilze oder Viren vorliegen und/oder keine Anzeichen einer Meningitis vorliegen (nicht mehr als 7 Tage vor Beginn der Lymphodepletion durchgeführt)

• Das Gesamtbilirubin im Serum des Forschungsteilnehmers überschreitet nicht das 2,5-fache des Normalwerts oder die Transaminasen überschreiten nicht das 3-fache des Normalwerts, es sei denn, es steht im Zusammenhang mit einer zugrunde liegenden Leukämie (wird nach Ermessen des PI/Studienteams besprochen) (nicht mehr als 7 Tage vor Beginn durchgeführt). Lymphodepletion)

  • Hinweis: Falls ein Teilnehmer erhöhte Leberenzymwerte aufweist, die möglicherweise mit einer Grunderkrankung/einem Krankheitsverlauf zusammenhängen, gilt der Teilnehmer dennoch als teilnahmeberechtigt
• Serumkreatinin des Forschungsteilnehmers ≤ 2 mg/dl (nicht mehr als 7 Tage vor Beginn der Lymphodepletion durchgeführt)
• Der Forschungsteilnehmer weist keine unkontrollierte Anfallsaktivität auf (nicht mehr als 7 Tage vor Beginn der Lymphodepletion durchgeführt)
• Berechtigung, mit der Car-T-Zell-Infusion fortzufahren
• Keine anhaltenden Nicht-Häm-Toxizitäten ≥ Grad 3 nach der Behandlung (mit Ausnahme von Glukoseintoleranz Grad 3, Cholesterin, Triglycerid, peripherer Neuropathie und Hyperglykämie)
• Eine Prednison-Dosis (oder ein Prednison-Äquivalent) von ≤ 7,5 mg/kg/Tag ist zulässig
• Verbotene Medikamente wurden nicht verabreicht
• KPS ≥ 70
• Keine unbehandelte oder aktive systemische Infektion
• Keine Herz-Kreislauf-Behinderung der Klasse III/IV gemäß der NYHA-Klassifikation
• Der Forschungsteilnehmer benötigt keinen zusätzlichen Sauerstoff, um die Sättigung größer oder gleich 92 % zu halten, und/oder weist im Röntgenbild des Brustkorbs keine fortschreitenden radiologischen Anomalien auf
• Der Forschungsteilnehmer benötigt keine Blutdruckunterstützung und/oder hat keine symptomatischen Herzrhythmusstörungen
• Der Forschungsteilnehmer hat kein Fieber über 38,5 Grad C; Es liegen innerhalb von 48 Stunden vor der T-Zell-Infusion keine positiven Blutkulturen für Bakterien, Pilze oder Viren vor und/oder es liegen keine Anzeichen einer Meningitis vor
• Das Gesamtbilirubin im Serum des Forschungsteilnehmers überschreitet nicht das 2,5-fache des Normalwerts oder die Transaminasen überschreiten nicht das 3-fache des Normalwerts, es sei denn, es steht im Zusammenhang mit einer zugrunde liegenden Leukämie (wird nach Ermessen des PI/Studienteams besprochen).
• Serumkreatinin des Forschungsteilnehmers ≤ 2 mg/dl
• Der Forschungsteilnehmer weist keine unkontrollierte Anfallsaktivität auf
• Berechtigung, mit der optionalen CAR-T-Zell-Ablation fortzufahren
• Der Forschungsteilnehmer hat > ​​1 % CAR-T-Zellen im peripheren Blut
• Keine bekannte Überempfindlichkeit gegen Cetuximab
• Kein zusätzlicher Sauerstoff oder mechanische Beatmung erforderlich, Sauerstoffsättigung 92 % oder mehr der Raumluft
• Keine Druckunterstützung erforderlich, keine symptomatischen Herzrhythmusstörungen, kein akutes Koronarsyndrom oder unkontrollierter Bluthochdruck
• Das Serumkreatinin stieg gegenüber dem Ausgangswert (zum Zeitpunkt des Screenings) NICHT um mehr als das 2,5-Fache an.
• Angemessene Leberfunktion, definiert als Gesamtbilirubin < 3,0 mg/dl, AST < 5 x ULN; ALT < 5 x ULN
• Forschungsteilnehmer ohne klinisch signifikante Enzephalopathie/neue fokale Defizite
• Keine klinischen Hinweise auf einen unkontrollierten aktiven Infektionsprozess

Ausschlusskriterien:

• Allogene Stammzelltransplantation innerhalb von 100 Tagen zum Zeitpunkt der Einschreibung

• Hat innerhalb von 90 Tagen nach der Einschreibung eine vorherige CAR-T-Therapie erhalten

  • AUSNAHME: Teilnehmer, die zuvor B-Zell-aktivierende Faktor-Rezeptor (BAFFR)-CAR-T-Zellen erhalten haben, werden von dieser Studie ausgeschlossen
• Versäumnis des Forschungsteilnehmers, die grundlegenden Elemente des Protokolls und/oder die Risiken/Vorteile der Teilnahme an dieser Phase-I-Studie zu verstehen
• Vorgeschichte allergischer Reaktionen, die auf Verbindungen mit ähnlicher chemischer oder biologischer Zusammensetzung wie die Studienwirkstoffe zurückzuführen sind
• Anamnese oder Vorhandensein einer klinisch relevanten ZNS-Pathologie wie unkontrollierte Anfallsleiden, kürzlicher Schlaganfall, schwere Hirnverletzungen, Demenz, Kleinhirnerkrankung oder Psychose
• Autoimmunerkrankung oder aktive Graft-versus-Host-Krankheit (GVHD), die eine systemische immunsuppressive Therapie erfordert
• Herz-Kreislauf-Behinderung der Klasse III/IV gemäß der Klassifikation der New York Heart Association (NYHA).
• Vorgeschichte anderer bösartiger Erkrankungen, mit Ausnahme von bösartigen Erkrankungen, die mit kurativer Absicht chirurgisch reseziert (oder mit anderen Modalitäten behandelt) wurden, Basalzellkarzinomen der Haut oder lokalisierten Plattenepithelkarzinomen der Haut; nicht-muskelinvasiver Blasenkrebs; Malignität, die mit kurativer Absicht behandelt wird und seit ≥ 2 Jahren keine bekannte aktive Erkrankung vorliegt
• Klinisch signifikante unkontrollierte Erkrankung
• Aktive systemische unkontrollierte Infektion, die Antibiotika erfordert

• Bekannte Vorgeschichte einer Infektion mit dem Immundefizienzvirus (HIV) oder Hepatitis B oder Hepatitis C

  • Bei Probanden, die positiv auf Hepatitis-B-Kernantikörper (Anti-HBc) und negativ auf Oberflächenantigene sind, muss ein negatives Ergebnis der Polymerase-Kettenreaktion (PCR) vorliegen. Diejenigen, die Hepatitis-B-Oberflächenantigen (HbsAg)-positiv oder Hepatitis-B-PCR-positiv sind, werden ausgeschlossen

    • Personen, die Hepatitis-B-Core-Antikörper-positiv sind (oder eine bekannte HBV-Infektion in der Vorgeschichte haben), sollten vierteljährlich mit einem quantitativen PCR-Test auf HBV-Desoxyribonukleinsäure (DNA) überwacht werden. Die HBV-Überwachung sollte bis 12 Monate nach der letzten Dosis des Studienmedikaments dauern. Jeder Proband mit einer steigenden Viruslast (über der unteren Nachweisgrenze) sollte das Studienmedikament absetzen und eine antivirale Therapie einleiten lassen sowie einen Arzt mit Erfahrung in der Behandlung von Hepatitis B konsultieren. Probanden, die bei der Studieneinschreibung positiv auf Kernantikörper (Ab) sind, sind stark betroffen Es wird empfohlen, mit Entecavir vor Beginn und bis zum Abschluss der Studienbehandlung zu beginnen
    • Bei Probanden, die positiv auf Hepatitis-C-Antikörper getestet wurden, muss ein negatives PCR-Ergebnis vorliegen. Diejenigen, die Hepatitis-C-PCR-positiv sind, werden ausgeschlossen
• Nur für Frauen: Schwanger oder stillend
• Gleichzeitige Einnahme systemischer Steroide oder chronische Einnahme immunsuppressiver Medikamente. Die kürzliche oder aktuelle Anwendung von topischen oder inhalativen Steroiden stellt keinen Ausschluss dar. Ein physiologischer Ersatz von Steroiden (Prednison ≤ 7,5 mg/Tag oder Äquivalent) ist zulässig
• Jeder andere Zustand, der nach Einschätzung des Prüfers die Teilnahme des Patienten an der klinischen Studie aufgrund von Sicherheitsbedenken bei klinischen Studienverfahren kontraindizieren würde
• Potenzielle Teilnehmer, die nach Meinung des Prüfarztes möglicherweise nicht in der Lage sind, alle Studienverfahren einzuhalten (einschließlich Compliance-Fragen im Zusammenhang mit Durchführbarkeit/Logistik)