治療抵抗性進行性多発性硬化症の参加者におけるCD19 CAR T細胞療法であるKYV-101の研究

包含基準:

1. 参加者は、スクリーニング手順の前に、書面によるインフォームドコンセントフォーム (ICF) に署名する必要があります。
2. 参加者の年齢は 25 ～ 70 歳（両端を含む）である必要があります。
3. 2017 国際パネル基準に基づく一次または二次進行性 MS の証拠を伴う MS の臨床診断 (Thompson 2018)。
4. CSF制限型OCBまたはIgG指数の上昇が過去に記録されている（スクリーニングで再確認）。
5. 拡張障害ステータススコア (EDSS) スコア 3.0 ～ 7.0
6. 組み入れ前2年以内の臨床的障害進行の文書化された証拠、すなわち、a) 組み入れEDSSが3.5から5.5、または少なくとも0.5ポイント増加の場合、過去2年間のEDSSの進行が少なくとも1ポイントであり、少なくとも6か月間持続している。対象EDSSが6から6.5の場合、少なくとも6か月間持続する、または b) 過去2年間でTW25が少なくとも20%増加する 少なくとも6か月間持続する、または c) 少なくとも1年間にもかかわらず、その他の十分に文書化された客観的症状の悪化進行性MSに対する以前の治療（シポニモドおよび/または抗CD20 MAbを含む）。

7. 以下のような適切な臓器機能:

   血液学 - ヘモグロビン > 8 g/dl (臨床検査前 7 日以内に赤血球輸血なし) 血小板 > 50,000/μL (臨床検査前 7 日以内に輸血補助なし) 好中球絶対数 (ANC) >1,000/μL （事前の成長因子サポートは許可されていますが、臨床検査前の 7 日間はサポートを受けていない必要があります） リンパ球絶対数（ALC） > 500/μL IgG > 600 mg/dL 肝アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ（AST）およびアラニン アミノトランスフェラーゼ（ALT） ) ≤ 1.5 × 正常値の上限 (ULN) 総ビリルビン ≤ 1.5 mg/dl (ギルバート症候群を除く) 腎 eGFR eGFR > 45 mL/min/1.73 m2 (CKD-EPI 2021 式により測定)

8. 水痘・帯状疱疹ウイルス力価が陽性。 水痘帯状疱疹ウイルス IgG 抗体の血清反応陰性の参加者は、治験薬 (IP) の注入前にワクチン接種を受けることが推奨されます。
9. 参加者は、疾病管理予防センターまたは免疫不全者向けの施設ガイドラインに従って、新型コロナウイルス感染症/SARS CoV-2 に対する予防接種を含む他の推奨ワクチン接種について最新の情報を入手することが推奨されます。
10. 妊娠の可能性のある女性は、スクリーニング時、アフェレーシス前、および高感度血清妊娠検査 (β-ヒト絨毛性ゴナドトロピン [β-hCG]) を使用したリンパ除去化学療法の前に、妊娠検査が陰性でなければなりません。 妊娠の可能性のある女性とは、子宮摘出術や卵管結紮術を受けていない、または少なくとも連続 24 ヶ月間自然閉経していない性的に成熟した女性と定義されます。

11. 妊娠可能な男性の性的パートナーを持つ妊娠の可能性のある女性参加者は、ICF 署名時から KYV 後 24 か月まで、非常に効果的な避妊方法 (一貫して正しく使用された場合、失敗率は年間 1% 未満) を使用することに同意しなければなりません。 101点滴。 非常に効果的な避妊方法の例は次のとおりです。

    • 排卵の阻害に関連するホルモン避妊法の使用が確立されている（例、排卵抑制）。 ただし、参加者または男性参加者の女性パートナーが研究全体を通じて同じ治療を継続する予定であり、有効性を確保するために十分な期間そのホルモン避妊薬を使用していることが条件となります。
    • 銅を含む子宮内器具または子宮内ホルモン置換システムを正しく配置します。
    • 女性の不妊手術（両側卵管結紮術/両側卵管切除術または両側卵管閉塞術（閉塞が確認されたもの））。
    • すべての異性間性交を完全かつ持続的に控えることと定義される性的禁欲（治験治療に伴うリスクの全期間を含む）は、それが参加者の好みかつ通常のライフスタイルである場合にのみ、避妊の必要性を回避する可能性があります。
12. 男性参加者は、外科的に不妊手術を受けていない場合、IP 注入後 12 か月まで非常に効果的な避妊方法を使用することに同意する必要があります。
13. 女性と男性は、KYV-101 の点滴を受けてから少なくとも 12 か月が経過するまで、それぞれ卵子 (卵子、卵母細胞) または精子を提供しないことに同意する必要があります。
14. 白血球除去処置（末梢ラインまたは外科的に配置されたラインのいずれか）のための適切な血管アクセスを得る能力。

除外基準:

1. 疾患修飾療法 (DMT) 療法における MS の臨床的安定性。
2. 研究参加前の2年間に臨床的再発があった。
3. 最初の脱髄事象を説明する MS 以外の疾患。 AQP4 IgG または MOG-IgG 血清陽性を含む。
4. 凝固障害、解剖学的構造、または治験責任医師の判断によるその他の考慮事項に基づいて、脳脊髄液（CSF）検査を続行することを望まない、または安全でない。
5. MRI を実施したくない、または安全でない。
6. 同種または自家幹細胞移植または固形臓器移植の病歴。
7. 任意の標的を対象とした以前の治療 CAR-T または遺伝子治療製品。
8. ミトキサントロン、クラドリビンまたはアレムツズマブによる以前の治療。
9. 継続的な抗凝固療法が必要。
10. IgG < 600 mg/dL として定義される低ガンマグロブリン血症の存在。
11. ICFに署名した後、弱毒化生ワクチンを受ける計画を立ててください（インフルエンザワクチンのような不活性ワクチンは許可されています）。
12. アフェレーシス前に自己免疫疾患治療を中断できない
13. 活動性 B 型または C 型肝炎感染を反映する血清学的状態。 B 型肝炎コア抗体、B 型肝炎表面抗原 (HBsAg)、または C 型肝炎抗体が陽性の患者は、登録前にポリメラーゼ連鎖反応 (PCR) が陰性である必要があります。 （PCR陽性患者は除きます。） B型肝炎コア抗体陽性の患者は、研究期間中、適切な予防的抗ウイルス療法（エンテカビルなど）を継続する必要がある。
14. 血清学的検査でヒト免疫不全ウイルス (HIV) が陽性。
15. 進行性多巣性白質脳症の病歴。
16. 未治療の活動性結核または未治療の潜在性結核、または活動性結核（TB）の証拠を示さない陰性CXRを伴わない完了した治療が文書化されている。
17. 既知の遺伝性疾患によって定義される原発性免疫不全症。
18. 脾臓摘出術の既往。

19. 以下を含む心機能障害または臨床的に重大な心疾患：

    1. -アフェレーシス前6か月以内の不安定狭心症、心筋梗塞、または冠動脈バイパス移植（CABG）。
    2. ニューヨーク心臓協会 (NYHA) のステージ III または IV のうっ血性心不全。
    3. -臨床的に重大な不整脈（例、心室頻拍）、完全な左脚ブロック、高度な房室（AV）ブロック、またはQT延長の病歴。
    4. 不十分な心機能は、スクリーニング後3か月以内に心エコー図で評価した左心室駆出率（LVEF）<40%として定義されます。 治験責任医師の裁量により、繰り返し検査が行われる場合があります。

20. 以下の例外を除き、以前または同時に悪性腫瘍を患っている場合:

    1. 適切に治療された基底細胞癌または扁平上皮癌（スクリーニングの前に適切な創傷治癒が必要です）。
    2. 子宮頸部または乳房の上皮内癌で、スクリーニング前の少なくとも 3 年間に治癒的治療が行われ、再発の証拠がない。
    3. 完全に切除または治療され、スクリーニング前の少なくとも 5 年間完全寛解状態にある原発悪性腫瘍。

21. 治験責任医師の判断により、許容できない安全性リスクを引き起こしたり、治験手順や結果に干渉したり、あるいは治験実施計画書の遵守を損なう可能性があると判断される、重篤な病状および/または管理されていない病状。以下のようなもの。

    1. 活動性、制御不能なウイルス、細菌、または全身性の真菌感染症。
    2. 治療中に再活性化する可能性のある慢性のウイルス、細菌、または全身性真菌感染症。
    3. 酸素飽和度を維持するための酸素補給の必要性。
    4. 認知症の臨床的証拠。
    5. -アフェレーシス前6か月以内の血栓塞栓性イベント。
    6. 医療処置のために一時的に保持するのは安全ではない抗凝固剤について。
    7. コントロールされていない糖尿病 (DM) または高血圧 (HTN)。
22. アフェレーシス前の4週間以内に大手術を行っている、またはKYV-101投与後4週間以内に計画されている大手術。 KYV-101投与後4週間後に予定される手術については、治験責任医師と相談してください。
23. 発作性疾患を含む、他の神経障害または病状の既往がある場合、研究者は参加者のリスクを増加させると考えます。
24. KYV-101またはジメチルスルホキシドを含むその賦形剤に対する禁忌または生命を脅かすアレルギー、過敏症、または不耐症。シクロホスファミド (CYC) またはフルダラビン (FLU);またはトシリズマブ。
25. 妊娠中または授乳中。またはKYV-101点滴を受けてから24か月以内に妊娠または授乳を計画している。
26. CAR T 療法後の安全性モニタリングのための長期追跡調査に参加したくない。