Исследование KYV-101, CD19 CAR T-клеточной терапии, у участников с резистентным к лечению прогрессирующим рассеянным склерозом

Критерии включения:

1. Участник должен подписать форму письменного информированного согласия (ICF) перед любыми процедурами скрининга.
2. Возраст участника должен быть 25-70 лет (включительно).
3. Клинический диагноз рассеянного склероза с признаками первичного или вторичного прогрессирующего рассеянного склероза на основании критериев Международной группы экспертов 2017 года (Thompson 2018).
4. Задокументированное в анамнезе присутствие OCB, ограниченных в СМЖ, или повышенный индекс IgG (подтверждено при скрининге).
5. Расширенная оценка статуса инвалидности (EDSS): 3,0–7,0.
6. Документированные доказательства прогрессирования клинической инвалидности в течение 2 лет до включения, т.е. а) прогрессирование EDSS в течение последних двух лет как минимум на 1 балл, сохраняющееся в течение как минимум 6 месяцев, если включение EDSS составляет от 3,5 до 5,5 или увеличение как минимум на 0,5 балла. сохраняется в течение как минимум 6 месяцев, если включенный EDSS составляет от 6 до 6,5, или б) увеличение TW25 как минимум на 20% за последние два года, сохраняется в течение как минимум 6 месяцев, или в) другое хорошо документированное ухудшение объективных показателей, несмотря на как минимум 1 год предшествующего лечения прогрессирующих форм рассеянного склероза (включая сипонимод и/или анти-CD20 MAb).

7. Адекватная функция органа, как указано ниже:

   Гематология - Гемоглобин > 8 г/дл (без предварительного переливания эритроцитов в течение 7 дней до лабораторного исследования) Тромбоциты > 50 000/мкл (без переливания крови в течение 7 дней до лабораторного исследования) Абсолютное число нейтрофилов (АНК) > 1 000/мкл (предварительная поддержка факторами роста разрешена, но должна быть без поддержки в течение 7 дней до лабораторного теста) Абсолютное число лимфоцитов (ALC) > 500/мкл IgG > 600 мг/дл Печеночная аспартатаминотрансфераза (АСТ) и аланинаминотрансфераза (АЛТ) ) ≤ 1,5 × верхняя граница нормы (ВГН) Общий билирубин ≤ 1,5 мг/дл, за исключением синдрома Жильбера Почечная рСКФ рСКФ > 45 мл/мин/1,73 м2 (измерено по уравнению CKD-EPI 2021)

8. Положительный титр вируса ветряной оспы. Участникам, имеющим серонегативный результат на антитела IgG к вирусу ветряной оспы, будет рекомендовано пройти вакцинацию перед инфузией исследуемого продукта (ИП).
9. Участникам рекомендуется быть в курсе других рекомендуемых прививок, в том числе против COVID-19/SARS CoV-2, согласно Центрам по контролю и профилактике заболеваний или институциональным рекомендациям для лиц с ослабленным иммунитетом.
10. Женщины детородного возраста должны иметь отрицательный результат теста на беременность при скрининге, перед аферезом и перед лимфодеплеционной химиотерапией с использованием высокочувствительного сывороточного теста на беременность (β-хорионический гонадотропин человека [β-ХГЧ]). Женщиной детородного возраста считается половозрелая женщина, не перенесшая гистерэктомию или перевязку маточных труб или не наступившая естественным путем в постменопаузе в течение как минимум 24 месяцев подряд.

11. Участницы детородного возраста, имеющие фертильного сексуального партнера-мужчину, должны согласиться использовать высокоэффективный метод контрацепции (частота неудач < 1% в год при последовательном и правильном использовании) с момента подписания МКФ до истечения 24 месяцев после KYV. 101 настой. Примеры высокоэффективных методов контрацепции включают:

    • Установлено использование гормональных методов контрацепции, связанных с торможением овуляции (например, пероральный, вставленный, инъекционный, имплантированный, трансдермальный), при условии, что участник или партнерша-мужчина планирует продолжать лечение на протяжении всего исследования и использовала этот гормональный контрацептив в течение достаточного времени для обеспечения эффективности.
    • Правильно установленная медьсодержащая внутриматочная спираль или внутриматочная гормонозамещающая система.
    • Женская стерилизация (двусторонняя перевязка маточных труб/двусторонняя сальпингэктомия или двусторонняя окклюзия маточных труб (при подтвержденной окклюзии).
    • Сексуальное воздержание, определяемое как полное и постоянное воздержание от всех гетеросексуальных контактов (в том числе в течение всего периода риска, связанного с исследуемым лечением), может устранить необходимость в контрацепции ТОЛЬКО в том случае, если это предпочтительный и обычный образ жизни участницы.
12. Участники мужского пола, если они не стерилизованы хирургическим путем, должны согласиться использовать высокоэффективный метод контрацепции в течение 12 месяцев после инфузии IP.
13. Женщины и мужчины должны согласиться не быть донорами яйцеклеток (яйцеклеток, ооцитов) или спермы соответственно в течение как минимум 12 месяцев после получения инфузии KYV-101.
14. Возможность получить адекватный сосудистый доступ для процедуры лейкафереза ​​(либо по периферической линии, либо по хирургически установленной линии).

Критерий исключения:

1. Клиническая стабильность рассеянного склероза на фоне терапии, модифицирующей заболевание (DMT).
2. Клинический рецидив за два года до включения в исследование.
3. Заболевание, отличное от рассеянного склероза, для объяснения первого явления демиелинизации; включая серопозитивность AQP4 IgG или MOG-IgG.
4. Нежелание или небезопасность приступать к исследованию спинномозговой жидкости (СМЖ) на основании коагулопатии, анатомии или других соображений по мнению исследователя.
5. Нежелание или небезопасность продолжения МРТ.
6. История трансплантации аллогенных или аутологичных стволовых клеток или трансплантации твердых органов.
7. Предыдущее лечение CAR-T или продукт генной терапии, направленный на любую мишень.
8. Предыдущее лечение митоксантроном, кладрибином или алемтузумабом.
9. Необходимость постоянной антикоагулянтной терапии.
10. Наличие гипогаммаглобулинемии определяется как IgG <600 мг/дл.
11. Планируйте получение живой аттенуированной вакцины после подписания ICF (разрешены неактивные вакцины, такие как вакцина против гриппа).
12. Невозможно прервать терапию аутоиммунных заболеваний до проведения афереза.
13. Серологический статус, отражающий активную инфекцию гепатита В или С. Пациенты с положительным результатом на коровые антитела к гепатиту В, поверхностный антиген гепатита В (HBsAg) или антитела к гепатиту С должны иметь отрицательный результат полимеразной цепной реакции (ПЦР) до включения в исследование. (Пациенты с положительным результатом ПЦР будут исключены.) Пациенты с положительным результатом на основные антитела к вирусу гепатита В должны будут продолжать получать соответствующую профилактическую противовирусную терапию (например, энтекавиром) на протяжении всего исследования.
14. Положительная серология на вирус иммунодефицита человека (ВИЧ).
15. История прогрессирующей мультифокальной лейкоэнцефалопатии.
16. Нелеченный активный или нелеченный латентный туберкулез или документально подтвержденное завершенное лечение без отрицательного результата рентгенограммы, не демонстрирующего признаков активного туберкулеза (ТБ).
17. Первичный иммунодефицит, определяемый известным генетическим заболеванием.
18. История спленэктомии.

19. Нарушение функции сердца или клинически значимое заболевание сердца, включая:

    1. Нестабильная стенокардия или инфаркт миокарда или аортокоронарное шунтирование (АКШ) в течение 6 месяцев до афереза.
    2. Застойная сердечная недостаточность III или IV стадии Нью-Йоркской кардиологической ассоциации (NYHA).
    3. В анамнезе клинически значимая сердечная аритмия (например, желудочковая тахикардия), полная блокада левой ножки пучка Гиса, атриовентрикулярная (АВ) блокада высокой степени или удлинение интервала QT.
    4. Неадекватная сердечная функция определяется как фракция выброса левого желудочка (ФВЛЖ) <40% по данным эхокардиограммы в течение 3 месяцев после скрининга. Повторное тестирование может быть проведено по усмотрению исследователя.

20. Предыдущие или сопутствующие злокачественные новообразования, за следующими исключениями:

    1. Адекватно обработанная базально-клеточная или плоскоклеточная карцинома (перед скринингом требуется адекватное заживление ран).
    2. Карцинома шейки матки или молочной железы in situ, пролеченная радикально и без признаков рецидива в течение как минимум 3 лет до скрининга.
    3. Первичное злокачественное новообразование, которое было полностью удалено или пролечено и находится в полной ремиссии в течение как минимум 5 лет до скрининга.

21. Серьезное и/или неконтролируемое заболевание, которое, по мнению исследователя, может вызвать неприемлемый риск для безопасности, помешать процедурам или результатам исследования или поставить под угрозу соблюдение протокола, например:

    1. Активная, неконтролируемая вирусная, бактериальная или системная грибковая инфекция.
    2. Хроническая вирусная, бактериальная или системная грибковая инфекция, которая может реактивироваться во время лечения.
    3. Потребность в дополнительном кислороде для поддержания насыщения кислородом.
    4. Клинические проявления деменции.
    5. Тромбоэмболическое событие в течение 6 месяцев до афереза.
    6. Об антикоагулянтах, временное хранение которых для медицинских процедур было бы небезопасно.
    7. Неконтролируемый сахарный диабет (СД) или гипертония (АГ).
22. Крупное хирургическое вмешательство в течение 4 недель до афереза ​​или запланированное в течение 4 недель после введения KYV-101. Если операция запланирована через 4 недели после введения KYV-101, обсудите это с исследователем.
23. Любое другое неврологическое расстройство или заболевание в анамнезе, которое, по мнению исследователя, может увеличить риск для участника, включая судорожные расстройства.
24. Противопоказания или опасная для жизни аллергия, гиперчувствительность или непереносимость KYV-101 или его вспомогательных веществ, включая диметилсульфоксид; циклофосфамид (CYC) или флударабин (FLU); или тоцилизумаб.
25. Беременные или кормящие грудью; или планирует забеременеть или кормить грудью в течение 24 месяцев после получения инфузии KYV-101.
26. Нежелание участвовать в долгосрочном наблюдении за безопасностью после терапии CAR T.