Badanie KYV-101, terapii komórkami T CD19 CAR, u uczestników chorych na oporne na leczenie postępujące stwardnienie rozsiane

Kryteria przyjęcia:

1. Przed przystąpieniem do jakichkolwiek procedur sprawdzających uczestnik musi podpisać pisemny formularz świadomej zgody (ICF).
2. Uczestnik musi mieć 25-70 lat (włącznie).
3. Diagnoza kliniczna stwardnienia rozsianego z cechami pierwotnie lub wtórnie postępującego stwardnienia rozsianego na podstawie Międzynarodowych Kryteriów Panelowych z 2017 r. (Thompson 2018).
4. Historycznie udokumentowana obecność OCB objętych ograniczeniem w płynie mózgowo-rdzeniowym lub podwyższony wskaźnik IgG (potwierdzona podczas badania przesiewowego).
5. Wynik rozszerzonego statusu niepełnosprawności (EDSS) 3,0–7,0
6. Udokumentowane dowody progresji klinicznej niepełnosprawności w ciągu 2 lat przed włączeniem, tj. a) progresja EDSS w ciągu ostatnich dwóch lat o co najmniej 1 punkt utrzymująca się przez co najmniej 6 miesięcy, jeśli włączenie EDSS wynosi od 3,5 do 5,5 lub co najmniej 0,5 punktu wzrostu utrzymuje się przez co najmniej 6 miesięcy, jeżeli włączenie EDSS wynosi od 6 do 6,5 lub b) wzrost TW25 o co najmniej 20% w ciągu ostatnich dwóch lat utrzymuje się przez co najmniej 6 miesięcy lub c) inne dobrze udokumentowane pogorszenie celu pomimo co najmniej 1 roku wcześniejszego leczenia postępujących postaci stwardnienia rozsianego (w tym siponimod i (lub) MAb anty-CD20).

7. Odpowiednia funkcja narządów jak poniżej:

   Hematologia – Hemoglobina > 8 g/dl (bez wcześniejszej transfuzji czerwonych krwinek w ciągu 7 dni przed badaniem laboratoryjnym) Płytki krwi > 50 000/µL (bez wsparcia transfuzji w ciągu 7 dni przed badaniem laboratoryjnym) Bezwzględna liczba neutrofilów (ANC) > 1000/µL (dozwolone jest wcześniejsze podanie czynnika wzrostu, ale musi ono nastąpić bez wsparcia w ciągu 7 dni przed badaniem laboratoryjnym) Bezwzględna liczba limfocytów (ALC) > 500/µL IgG > 600 mg/dL Wątrobowa aminotransferaza asparaginianowa (AST) i aminotransferaza alaninowa (ALT) ) ≤ 1,5 × górna granica normy (GGN) Bilirubina całkowita ≤ 1,5 mg/dl, z wyjątkiem zespołu Gilberta Nerka eGFR eGFR > 45 mL/min/1,73 m2 (mierzone równaniem CKD-EPI 2021)

8. Dodatnie miano wirusa ospy wietrznej i półpaśca. Uczestnikom, u których wynik testu seronegatywnego na obecność przeciwciał IgG wirusa ospy wietrznej i półpaśca jest seronegatywny, zostanie zalecone zaszczepienie się przed infuzją produktu badawczego (IP).
9. Zaleca się, aby uczestnicy byli na bieżąco z innymi zalecanymi szczepieniami, w tym przeciwko COVID-19/SARS CoV-2, zgodnie z Centrami Kontroli i Zapobiegania Chorobom lub wytycznymi instytucjonalnymi dla osób z obniżoną odpornością.
10. Kobiety w wieku rozrodczym muszą mieć ujemny wynik testu ciążowego podczas badań przesiewowych, przed aferezą i przed chemioterapią limfodeplecyjną przy użyciu bardzo czułego testu ciążowego w surowicy (β-ludzka gonadotropina kosmówkowa [β-hCG]). Kobietę w wieku rozrodczym definiuje się jako kobietę dojrzałą płciowo, która nie przeszła histerektomii ani podwiązania jajowodów, ani która nie była w naturalny sposób pomenopauzalna przez co najmniej 24 kolejne miesiące.

11. Uczestniczki w wieku rozrodczym, które mają płodnego partnera seksualnego płci męskiej, muszą zgodzić się na stosowanie wysoce skutecznej metody antykoncepcji (wskaźnik niepowodzeń < 1% rocznie, jeśli jest stosowana konsekwentnie i prawidłowo) od chwili podpisania ICF do 24 miesięcy po KYV 101 napar. Przykłady wysoce skutecznych metod antykoncepcji obejmują:

    • Ugruntowane stosowanie hormonalnych metod antykoncepcji związanych z hamowaniem owulacji (np. doustnie, wkłucie, wstrzyknięcie, wszczepienie, przezskórne), pod warunkiem, że uczestniczka lub partnerka uczestnika planuje kontynuować leczenie przez cały czas trwania badania i stosowała ten hormonalny środek antykoncepcyjny przez odpowiedni czas, aby zapewnić jego skuteczność.
    • Prawidłowo umieszczona wkładka wewnątrzmaciczna zawierająca miedź lub wewnątrzmaciczny system zastępujący hormony.
    • Sterylizacja kobiety (obustronne podwiązanie jajowodów/obustronna salpingektomia lub obustronna operacja okluzji jajowodów (z potwierdzoną okluzją).
    • Abstynencja seksualna, zdefiniowana jako całkowite i trwałe powstrzymanie się od wszelkich stosunków heteroseksualnych (w tym przez cały okres ryzyka związanego z leczeniem objętym badaniem) może wyeliminować potrzebę stosowania antykoncepcji TYLKO wtedy, gdy jest to preferowany i zwykły styl życia uczestnika.
12. Uczestnicy płci męskiej, jeśli nie są poddawani sterylizacji chirurgicznej, muszą wyrazić zgodę na stosowanie wysoce skutecznej metody antykoncepcji do 12 miesięcy po wlewie dootrzewnowym.
13. Kobiety i mężczyźni muszą zgodzić się, że nie będą dawcami odpowiednio komórek jajowych (komórek jajowych, oocytów) ani nasienia przez co najmniej 12 miesięcy po otrzymaniu wlewu KYV-101.
14. Możliwość uzyskania odpowiedniego dostępu naczyniowego do zabiegu leukaferezy (linia obwodowa lub linia umieszczona chirurgicznie).

Kryteria wyłączenia:

1. Stabilność kliniczna stwardnienia rozsianego po leczeniu terapią modyfikującą przebieg choroby (DMT).
2. Nawrót kliniczny w ciągu dwóch lat przed włączeniem do badania.
3. Choroba inna niż stwardnienie rozsiane wyjaśniająca pierwszy przypadek demielinizacji; w tym seropozytywność AQP4 IgG lub MOG-IgG.
4. Nie chce lub jest niebezpieczne przystąpienie do badań płynu mózgowo-rdzeniowego (CSF) w oparciu o koagulopatię, anatomię lub inne względy w ocenie badacza.
5. Nie chce lub nie jest bezpieczne wykonanie rezonansu magnetycznego.
6. Historia allogenicznego lub autologicznego przeszczepu komórek macierzystych lub przeszczepu narządu litego.
7. Wcześniejsze leczenie CAR-T lub produktem terapii genowej skierowanym na dowolny cel.
8. Wcześniejsze leczenie mitoksantronem, kladrybiną lub alemtuzumabem.
9. Konieczność ciągłego leczenia przeciwzakrzepowego.
10. Obecność hipogammaglobulinemii definiowanej jako IgG < 600 mg/dl.
11. Zaplanuj przyjęcie żywej, atenuowanej szczepionki po podpisaniu umowy z ICF (dozwolone są szczepionki nieaktywne, takie jak szczepionka przeciw grypie).
12. Nie można przerwać leczenia chorób autoimmunologicznych przed aferezą
13. Stan serologiczny odzwierciedlający aktywne zakażenie wirusem zapalenia wątroby typu B lub C. Pacjenci, u których wynik badania jest pozytywny na obecność przeciwciał rdzeniowych wirusa zapalenia wątroby typu B, antygenu powierzchniowego wirusa zapalenia wątroby typu B (HBsAg) lub przeciwciała przeciwko wirusowi zapalenia wątroby typu C, przed włączeniem muszą mieć ujemny wynik reakcji łańcuchowej polimerazy (PCR). (Pacjenci z pozytywnym wynikiem PCR zostaną wykluczeni.) Pacjenci, u których wykryto przeciwciała rdzeniowe przeciwko wirusowi zapalenia wątroby typu B, będą musieli kontynuować odpowiednią profilaktyczną terapię przeciwwirusową (np. entekawirem) przez cały czas trwania badania.
14. Dodatnia serologia na obecność ludzkiego wirusa niedoboru odporności (HIV).
15. Historia postępującej wieloogniskowej leukoencefalopatii.
16. Nieleczona aktywna lub nieleczona utajona gruźlica lub udokumentowane zakończone leczenie bez ujemnego wyniku CXR, który nie wykazuje dowodów na aktywną gruźlicę (TB).
17. Pierwotny niedobór odporności zdefiniowany jako znane zaburzenie genetyczne.
18. Historia splenektomii.

19. Upośledzona czynność serca lub klinicznie istotna choroba serca, w tym:

    1. Niestabilna dławica piersiowa lub zawał mięśnia sercowego lub pomostowanie aortalno-wieńcowe (CABG) w ciągu 6 miesięcy przed aferezą.
    2. Zastoinowa niewydolność serca stopnia III lub IV według New York Heart Association (NYHA).
    3. Klinicznie istotne zaburzenia rytmu serca w wywiadzie (np. częstoskurcz komorowy), całkowity blok lewej odnogi pęczka Hisa, blok przedsionkowo-komorowy wysokiego stopnia (AV) lub wydłużenie odstępu QT.
    4. Nieprawidłowa czynność serca definiowana jako frakcja wyrzutowa lewej komory (LVEF) < 40%, oceniana na podstawie badania echokardiograficznego w ciągu 3 miesięcy od badania przesiewowego. Ponowne badanie może nastąpić według uznania Badacza.

20. Przebyty lub współistniejący nowotwór złośliwy z następującymi wyjątkami:

    1. Odpowiednio leczony rak podstawnokomórkowy lub płaskonabłonkowy (przed badaniem przesiewowym wymagane jest odpowiednie gojenie ran).
    2. Rak in situ szyjki macicy lub piersi, leczony w sposób leczniczy i bez cech wznowy przez co najmniej 3 lata przed badaniem przesiewowym.
    3. Pierwotny nowotwór złośliwy, który został całkowicie usunięty lub leczony i znajduje się w całkowitej remisji przez co najmniej 5 lat przed badaniem przesiewowym.

21. Poważny i/lub niekontrolowany stan chorobowy, który w ocenie badacza mógłby powodować niedopuszczalne ryzyko dla bezpieczeństwa, zakłócać procedury lub wyniki badania lub zagrażać przestrzeganiu protokołu, taki jak:

    1. Aktywna, niekontrolowana infekcja wirusowa, bakteryjna lub ogólnoustrojowa infekcja grzybicza.
    2. Przewlekła infekcja wirusowa, bakteryjna lub grzybicza ogólnoustrojowa, która może ulec reaktywacji w trakcie leczenia.
    3. Zapotrzebowanie na dodatkowy tlen w celu utrzymania nasycenia tlenem.
    4. Kliniczne dowody demencji.
    5. Zdarzenie zakrzepowo-zatorowe w ciągu 6 miesięcy przed aferezą.
    6. O środkach przeciwzakrzepowych, których przejściowe trzymanie podczas zabiegów medycznych byłoby niebezpieczne.
    7. Niekontrolowana cukrzyca (DM) lub nadciśnienie (HTN).
22. Poważna operacja w ciągu 4 tygodni przed aferezą lub planowana w ciągu 4 tygodni po podaniu KYV-101. W przypadku operacji planowanej po 4 tygodniach od podania KYV-101 należy omówić to z badaczem.
23. Historia jakichkolwiek innych zaburzeń neurologicznych lub schorzeń, które badacz uzna za zwiększające ryzyko dla uczestnika, w tym zaburzeń napadowych.
24. Przeciwwskazania lub zagrażające życiu alergie, nadwrażliwość lub nietolerancja na KYV-101 lub jego substancje pomocnicze, w tym sulfotlenek dimetylu; cyklofosfamid (CYC) lub fludarabina (FLU); lub tocilizumab.
25. Ciąża lub karmienie piersią; lub planuje zajść w ciążę lub karmić piersią w ciągu 24 miesięcy od otrzymania wlewu KYV-101.
26. Nie chce uczestniczyć w długoterminowej obserwacji w celu monitorowania bezpieczeństwa po terapii CAR T.