Um estudo de KYV-101, uma terapia com células T CAR CD19, em participantes com tratamento de esclerose múltipla progressiva refratária

Critério de inclusão:

1. O participante deve assinar um termo de consentimento livre e esclarecido (CIF) por escrito antes de qualquer procedimento de triagem.
2. O participante deve ter entre 25 e 70 anos de idade (inclusive).
3. Diagnóstico clínico de EM com evidência de EM progressiva primária ou secundária com base nos Critérios do Painel Internacional de 2017 (Thompson 2018).
4. Presença histórica documentada de OCBs restritos ao LCR ou índice de IgG elevado (reconfirmado na triagem).
5. Pontuação expandida do status de incapacidade (EDSS) 3,0-7,0
6. Evidência documentada de progressão de incapacidade clínica nos 2 anos anteriores à inclusão, ou seja, a) progressão de EDSS durante os últimos dois anos de pelo menos 1 ponto sustentado por pelo menos 6 meses se a inclusão EDSS for de 3,5 a 5,5 ou aumento de pelo menos 0,5 pontos sustentado por pelo menos 6 meses se o EDSS de inclusão for de 6 a 6,5 ​​ou b) aumento de TW25 em pelo menos 20% nos últimos dois anos sustentado por pelo menos 6 meses ou c) outra piora objetiva bem documentada apesar de pelo menos 1 ano de tratamento prévio para formas progressivas de EM (incluindo siponimod e/ou MAb anti-CD20).

7. Função adequada do órgão conforme abaixo:

   Hematologia - Hemoglobina > 8 g/dl (sem transfusão prévia de hemácias nos 7 dias anteriores ao exame laboratorial) Plaquetas > 50.000/µL (sem suporte transfusional nos 7 dias anteriores ao exame laboratorial) Contagem absoluta de neutrófilos (ANC) >1.000/µL (suporte prévio de fator de crescimento é permitido, mas deve ser sem suporte nos 7 dias anteriores ao exame laboratorial) Contagem Absoluta de Linfócitos (ALC) > 500/µL IgG > 600 mg/dL Hepático-Aspartato aminotransferase (AST) e alanina aminotransferase (ALT ) ≤ 1,5 × limite superior do normal (LSN) Bilirrubina total ≤ 1,5 mg/dl, exceto na síndrome de Gilbert TFG renal eTFG > 45 mL/min/1,73 m2 (medido pela equação CKD-EPI 2021)

8. Título positivo para vírus varicela zoster. Os participantes com teste soronegativo para anticorpos IgG do vírus varicela zoster serão recomendados para obter vacinação antes da infusão do Produto sob Investigação (IP).
9. Recomenda-se que os participantes estejam atualizados sobre outras vacinas recomendadas, inclusive contra COVID-19/SARS CoV-2, de acordo com os Centros de Controle e Prevenção de Doenças ou diretrizes institucionais para indivíduos imunocomprometidos.
10. Mulheres com potencial para engravidar devem ter um teste de gravidez negativo na triagem, antes da aférese e antes da quimioterapia de linfodepleção usando um teste de gravidez sérico altamente sensível (β-gonadotrofina coriônica humana [β-hCG]). Uma mulher com potencial para engravidar é definida como uma mulher sexualmente madura que não foi submetida a histerectomia ou laqueadura tubária ou que não esteve naturalmente na pós-menopausa por pelo menos 24 meses consecutivos.

11. Participantes do sexo feminino com potencial para engravidar que tenham um parceiro sexual masculino fértil devem concordar em usar um método contraceptivo altamente eficaz (taxa de falha < 1% ao ano quando usado de forma consistente e correta) desde o momento da assinatura do TCLE até 24 meses após o KYV 101 infusão. Exemplos de métodos contraceptivos altamente eficazes incluem:

    • Uso estabelecido de métodos contraceptivos hormonais associados à inibição da ovulação (por ex. oral, inserido, injetado, implantado, transdérmico), desde que o participante ou a parceira do participante masculino planeje permanecer no mesmo tratamento durante todo o estudo e tenha usado esse contraceptivo hormonal por tempo adequado para garantir a eficácia.
    • Dispositivo intrauterino contendo cobre corretamente colocado ou sistema de reposição hormonal intrauterina.
    • Esterilização feminina (laqueadura tubária bilateral/salpingectomia bilateral ou procedimento oclusivo tubário bilateral (com oclusão confirmada).
    • A abstinência sexual, definida como abstenção completa e persistente de todas as relações heterossexuais (inclusive durante todo o período de risco associado aos tratamentos do estudo) pode evitar a necessidade de contracepção SOMENTE se este for o estilo de vida preferido e habitual do participante.
12. Os participantes do sexo masculino, se não forem esterilizados cirurgicamente, devem concordar em usar um método contraceptivo altamente eficaz até 12 meses após a infusão IP.
13. Mulheres e homens devem concordar em não doar óvulos (óvulos, oócitos) ou espermatozoides, respectivamente, até pelo menos 12 meses após receberem uma infusão de KYV-101.
14. Capacidade de obter acesso vascular adequado para procedimento de leucaférese (linha periférica ou linha colocada cirurgicamente).

Critério de exclusão:

1. Estabilidade clínica da EM na terapia com Terapia Modificadora da Doença (DMT).
2. Recaída clínica nos dois anos anteriores à entrada no estudo.
3. Doença diferente de EM para explicar o primeiro evento desmielinizante; incluindo soropositividade AQP4 IgG ou MOG-IgG.
4. Relutante ou inseguro para prosseguir com exames de líquido cefalorraquidiano (LCR) com base em coagulopatia ou anatomia ou outras considerações no julgamento do investigador do estudo.
5. Relutante ou inseguro para prosseguir com a ressonância magnética.
6. História de transplante alogênico ou autólogo de células-tronco ou transplante de órgão sólido.
7. Tratamento prévio CAR-T ou produto de terapia genética direcionado a qualquer alvo.
8. Tratamento prévio com mitoxantrona, cladribina ou alemtuzumab.
9. Necessidade de anticoagulação contínua.
10. Presença de hipogamaglobulinemia definida como IgG < 600 mg/dL.
11. Planeje receber vacina viva atenuada após assinar o TCLE (vacinas inativas, como a vacina contra influenza, são permitidas).
12. Incapaz de interromper a terapia para doenças autoimunes antes da aférese
13. Status sorológico refletindo infecção ativa por hepatite B ou C. Pacientes positivos para anticorpo central da hepatite B, antígeno de superfície da hepatite B (HBsAg) ou anticorpo da hepatite C devem ter uma reação em cadeia da polimerase (PCR) negativa antes da inscrição. (Pacientes PCR positivos serão excluídos.) Os pacientes positivos para anticorpos essenciais da hepatite B deverão permanecer em terapia antiviral profilática apropriada (por exemplo, com entecavir) durante o estudo.
14. Sorologia positiva para vírus da imunodeficiência humana (HIV).
15. História de leucoencefalopatia multifocal progressiva.
16. Tuberculose ativa não tratada ou latente não tratada ou tratamento concluído documentado sem um RxT negativo que não mostre evidência de tuberculose ativa (TB).
17. Imunodeficiência primária definida por uma doença genética conhecida.
18. História de esplenectomia.

19. Função cardíaca prejudicada ou doença cardíaca clinicamente significativa, incluindo:

    1. Angina instável ou infarto do miocárdio ou enxerto de revascularização miocárdica (CRM) nos 6 meses anteriores à aférese.
    2. Insuficiência cardíaca congestiva estágio III ou IV da New York Heart Association (NYHA).
    3. História de arritmia cardíaca clinicamente significativa (por exemplo, taquicardia ventricular), bloqueio completo de ramo esquerdo, bloqueio atrioventricular (AV) de alto grau ou prolongamento do intervalo QT.
    4. Função cardíaca inadequada definida como fração de ejeção do ventrículo esquerdo (FEVE) <40% avaliada por ecocardiograma dentro de 3 meses após a triagem. A repetição do teste pode ocorrer a critério do investigador.

20. Malignidade prévia ou concomitante com as seguintes exceções:

    1. Carcinoma basocelular ou espinocelular tratado adequadamente (é necessária cicatrização adequada da ferida antes da triagem).
    2. Carcinoma in situ do colo do útero ou da mama, tratado curativamente e sem evidência de recorrência por pelo menos 3 anos antes da triagem.
    3. Malignidade primária que foi completamente ressecada ou tratada e está em remissão completa por pelo menos 5 anos antes da triagem.

21. Condição médica grave e/ou não controlada que, na opinião do investigador, causaria risco de segurança inaceitável, interferiria nos procedimentos ou resultados do estudo ou comprometeria a conformidade com o protocolo, como:

    1. Infecção fúngica ativa, não controlada, viral, bacteriana ou sistêmica.
    2. Infecção crônica viral, bacteriana ou fúngica sistêmica que pode ser reativada durante o tratamento.
    3. Necessidade de oxigênio suplementar para manter a saturação de oxigênio.
    4. Evidência clínica de demência.
    5. Um evento tromboembólico nos 6 meses anteriores à aférese.
    6. Sobre agentes anticoagulantes que não seriam seguros para serem retidos transitoriamente para procedimentos médicos.
    7. Diabetes Mellitus (DM) ou Hipertensão (HTN) não controlada.
22. Cirurgia de grande porte 4 semanas antes da aférese ou planejada dentro de 4 semanas após a administração de KYV-101. Para cirurgia planejada após 4 semanas após a administração de KYV-101, discuta com o investigador.
23. História de qualquer outro distúrbio neurológico ou condição médica que o investigador considere que aumentaria o risco para o participante, incluindo distúrbios convulsivos.
24. Contra-indicações ou alergias potencialmente fatais, hipersensibilidade ou intolerância ao KYV-101 ou seus excipientes, incluindo dimetilsulfóxido; ciclofosfamida (CYC) ou fludarabina (FLU); ou tocilizumabe.
25. Grávida ou amamentando; ou planeja engravidar ou amamentar dentro de 24 meses após receber a infusão de KYV-101.
26. Não deseja participar do acompanhamento de longo prazo para monitoramento de segurança após a terapia CAR T.