En undersøgelse af KYV-101, en CD19 CAR T-celleterapi, hos deltagere med behandlingsrefraktær progressiv multipel sklerose

Inklusionskriterier:

1. Deltageren skal underskrive en skriftlig informeret samtykkeformular (ICF) forud for eventuelle screeningsprocedurer.
2. Deltager skal være 25-70 år (inklusive).
3. Klinisk diagnose af MS med tegn på primær eller sekundær progressiv MS baseret på 2017 International Panel Criteria (Thompson 2018).
4. Historisk dokumenteret tilstedeværelse af CSF-begrænsede OCB'er eller forhøjet IgG-indeks (genbekræftet ved screening).
5. Udvidet handicapstatusscore (EDSS) score 3,0-7,0
6. Dokumenteret evidens for klinisk handicapprogression inden for de 2 år forud for inklusion, dvs. a) progression af EDSS i løbet af de sidste to år på mindst 1 point vedvarende i mindst 6 måneder, hvis inklusions-EDSS er fra 3,5 til 5,5 eller mindst 0,5 point stigning opretholdt i mindst 6 måneder, hvis inklusion EDSS er fra 6 til 6,5 eller b) stigning af TW25 med mindst 20 % i de sidste to år holdt i mindst 6 måneder eller c) anden veldokumenteret objektiv forværring trods mindst 1 år af tidligere behandling for progressive former for MS (herunder siponimod og/eller anti-CD20 MAb).

7. Tilstrækkelig organfunktion som beskrevet nedenfor:

   Hæmatologi- Hæmoglobin > 8 g/dl (uden forudgående transfusion af røde blodlegemer inden for 7 dage før laboratorietesten) Blodplader > 50.000/µL (uden transfusionsstøtte inden for 7 dage før laboratorietesten) Absolut neutrofiltal (ANC) >1.000/µL (forudgående vækstfaktorstøtte er tilladt, men skal være uden støtte i de 7 dage før laboratorietesten) Absolut lymfocyttal (ALC) > 500/µL IgG > 600 mg/dL Hepatisk-Aspartat aminotransferase (AST) og alanin aminotransferase (ALT) ) ≤ 1,5 × øvre normalgrænse (ULN) Total bilirubin ≤ 1,5 mg/dl, undtagen med Gilberts syndrom Nyre- eGFR eGFR > 45 mL/min/1,73 m2 (målt ved CKD-EPI 2021-ligning)

8. Positiv varicella zoster virustiter. Deltagere, der tester seronegative for varicella zoster-virus IgG-antistoffer, vil blive anbefalet at få vaccination før infusion af Investigational Product (IP).
9. Deltagerne anbefales at være ajour med andre anbefalede vaccinationer, herunder mod COVID-19/SARS CoV-2, i henhold til Centers for Disease Control and Prevention eller institutionelle retningslinjer for immunkompromitterede individer.
10. Kvinder i den fødedygtige alder skal have en negativ graviditetstest ved screening, før aferese og før lymfodepletion kemoterapi med en højsensitiv serumgraviditetstest (β-humant choriongonadotropin [β-hCG]). En kvinde i den fødedygtige alder er defineret som en seksuelt moden kvinde, der ikke har gennemgået en hysterektomi eller tubal ligering, eller som ikke har været naturligt postmenopausal i mindst 24 på hinanden følgende måneder.

11. Kvindelige deltagere i den fødedygtige alder, som har en fertil mandlig seksualpartner, skal acceptere at bruge en yderst effektiv præventionsmetode (fejlrate på < 1 % pr. år, når de anvendes konsekvent og korrekt) fra tidspunktet for underskrivelse af ICF indtil 24 måneder efter KYV 101 infusion. Eksempler på meget effektive præventionsmetoder omfatter:

    • Etableret brug af hormonelle præventionsmetoder forbundet med hæmning af ægløsning (f. oral, indsat, injiceret, implanteret, transdermal), forudsat at deltageren eller den mandlige deltagers kvindelige partner planlægger at forblive på den samme behandling gennem hele undersøgelsen og har brugt det hormonelle præventionsmiddel i tilstrækkelig tid til at sikre effektivitet.
    • Korrekt placeret kobberholdig intrauterin enhed eller intrauterint hormonerstatningssystem.
    • Kvindelig sterilisering (bilateral tubal ligering/bilateral salpingektomi eller bilateral tubal okklusiv procedure (med bekræftet okklusion).
    • Seksuel afholdenhed, defineret som fuldstændig og vedvarende afstå fra al heteroseksuelt samleje (inklusive i hele risikoperioden forbundet med undersøgelsesbehandlingerne) kan KUN undgå behovet for prævention, hvis dette er den foretrukne og sædvanlige livsstil for deltageren.
12. Mandlige deltagere skal, hvis de ikke steriliseres kirurgisk, acceptere at bruge en yderst effektiv præventionsmetode indtil 12 måneder efter IP-infusion.
13. Kvinder og mænd skal acceptere ikke at donere henholdsvis æg (æg, oocytter) eller sæd før mindst 12 måneder efter at have modtaget en KYV-101-infusion.
14. Evne til at opnå tilstrækkelig vaskulær adgang til leukafereseprocedure (enten perifer linje eller kirurgisk placeret linje).

Ekskluderingskriterier:

1. MS klinisk stabilitet på sygdomsmodificerende terapi (DMT) terapi.
2. Klinisk tilbagefald i de to år forud for studiestart.
3. Anden sygdom end MS for at forklare den første demyeliniserende hændelse; inklusive AQP4 IgG eller MOG-IgG seropositivitet.
4. Uvillig eller usikker på at fortsætte med cerebral spinalvæske (CSF) undersøgelser baseret på koagulopati eller anatomi eller andre overvejelser efter undersøgelsens undersøgelsesleders vurdering.
5. Uvillig eller usikker til at fortsætte med MR.
6. Anamnese med allogen eller autolog stamcelletransplantation eller solid organtransplantation.
7. Forudgående behandling CAR-T eller genterapiprodukt rettet mod ethvert mål.
8. Forudgående behandling med mitoxantron, cladribin eller alemtuzumab.
9. Behov for løbende antikoagulering.
10. Tilstedeværelse af hypogammaglobulinæmi defineret som IgG < 600 mg/dL.
11. Planlæg at modtage levende, svækket vaccine efter signering af ICF (inaktive vacciner, som influenzavaccinen, er tilladt).
12. Ude af stand til at afbryde autoimmun sygdomsbehandling før aferese
13. Serologisk status, der afspejler aktiv hepatitis B- eller C-infektion. Patienter, der er positive for hepatitis B-kerneantistof, hepatitis B-overfladeantigen (HBsAg) eller hepatitis C-antistof, skal have en negativ polymerasekædereaktion (PCR) før tilmelding. (PCR-positive patienter vil blive udelukket.) Patienter, som er positive for hepatitis B-kerneantistof, skal forblive i passende profylaktisk antiviral behandling (f.eks. med entecavir) i hele undersøgelsens varighed.
14. Positiv serologi for human immundefektvirus (HIV).
15. Historie om progressiv multifokal leukoencefalopati.
16. Ubehandlet aktiv eller ubehandlet latent tuberkulose eller dokumenteret afsluttet behandling uden negativ CXR, der ikke viser tegn på aktiv tuberkulose (TB).
17. Primær immundefekt som defineret af en kendt genetisk lidelse.
18. Historien om splenektomi.

19. Nedsat hjertefunktion eller klinisk signifikant hjertesygdom, herunder:

    1. Ustabil angina eller myokardieinfarkt eller koronararterie bypass graft (CABG) inden for 6 måneder før aferese.
    2. New York Heart Association (NYHA) stadium III eller IV kongestiv hjertesvigt.
    3. Anamnese med klinisk signifikant hjertearytmi (f.eks. ventrikulær takykardi), komplet venstre grenblok, højgradig atrioventrikulær (AV) blokering eller QT-forlængelse.
    4. Utilstrækkelig hjertefunktion defineret som venstre ventrikulær ejektionsfraktion (LVEF) < 40 % vurderet ved ekkokardiogram inden for 3 måneder efter screening. Gentagne test kan forekomme efter efterforskerens skøn.

20. Tidligere eller samtidig malignitet med følgende undtagelser:

    1. Tilstrækkeligt behandlet basalcelle- eller pladecellekarcinom (tilstrækkelig sårheling er påkrævet før screening).
    2. In situ carcinom i livmoderhalsen eller brystet, behandlet kurativt og uden tegn på recidiv i mindst 3 år før screening.
    3. En primær malignitet, som er blevet fuldstændigt resekeret eller behandlet og er i fuldstændig remission i mindst 5 år før screening.

21. Alvorlig og/eller ukontrolleret medicinsk tilstand, der efter investigatorens vurdering ville forårsage uacceptabel sikkerhedsrisiko, forstyrre undersøgelsesprocedurer eller -resultater eller kompromittere overholdelse af protokollen, såsom:

    1. Aktiv, ukontrolleret, viral, bakteriel eller systemisk svampeinfektion.
    2. Kronisk viral, bakteriel eller systemisk svampeinfektion, der kan reaktiveres under behandlingen.
    3. Behov for supplerende ilt for at opretholde iltmætning.
    4. Klinisk tegn på demens.
    5. En tromboembolisk hændelse inden for 6 måneder før aferese.
    6. På anti-koagulationsmidler, der ville være usikre at midlertidigt holde til medicinske procedurer.
    7. Ukontrolleret diabetes mellitus (DM) eller hypertension (HTN).
22. Større operation inden for 4 uger før aferese eller planlagt inden for 4 uger efter administration af KYV-101. Ved operation planlagt efter 4 uger efter administration af KYV-101, diskuter med investigator.
23. Anamnese med enhver anden neurologisk lidelse eller medicinsk tilstand, som efterforskeren vurderer vil øge risikoen for deltageren, herunder anfaldslidelser.
24. Kontraindikationer eller livstruende allergier, overfølsomhed eller intolerance over for KYV-101 eller dets hjælpestoffer, herunder dimethylsulfoxid; cyclophosphamid (CYC) eller fludarabin (FLU); eller tocilizumab.
25. Gravid eller ammende; eller planlægger at blive gravid eller amme inden for 24 måneder efter at have modtaget KYV-101 infusionen.
26. Uvillig til at deltage i langtidsopfølgning for sikkerhedsmonitorering efter CAR T-behandling.