Un estudio de KYV-101, una terapia con células T con CAR CD19, en participantes con esclerosis múltiple progresiva refractaria al tratamiento

Criterios de inclusión:

1. El participante debe firmar un formulario de consentimiento informado (ICF) por escrito antes de cualquier procedimiento de evaluación.
2. El participante debe tener entre 25 y 70 años (inclusive).
3. Diagnóstico clínico de EM con evidencia de EM progresiva primaria o secundaria según los Criterios del Panel Internacional de 2017 (Thompson 2018).
4. Presencia histórica documentada de OCB restringidos en el LCR o índice de IgG elevado (reconfirmado en la evaluación).
5. Puntuación ampliada del estado de discapacidad (EDSS) 3,0-7,0
6. Evidencia documentada de progresión de la discapacidad clínica dentro de los 2 años anteriores a la inclusión, es decir, a) progresión de la EDSS durante los últimos dos años de al menos 1 punto sostenido durante al menos 6 meses si la EDSS de inclusión es de 3,5 a 5,5 o al menos un aumento de 0,5 puntos sostenido durante al menos 6 meses si la EDSS de inclusión es de 6 a 6,5 ​​o b) aumento de TW25 en al menos un 20 % en los últimos dos años sostenido durante al menos 6 meses o c) otro objetivo bien documentado que empeora a pesar de al menos 1 año de tratamiento previo para formas progresivas de EM (incluido siponimod y/o MAb anti-CD20).

7. Función adecuada de los órganos según lo siguiente:

   Hematología: Hemoglobina > 8 g/dl (sin transfusión previa de glóbulos rojos dentro de los 7 días anteriores a la prueba de laboratorio) Plaquetas > 50.000/μL (sin soporte transfusional dentro de los 7 días anteriores a la prueba de laboratorio) Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) >1.000/μL (Se permite soporte previo de factor de crecimiento pero debe ser sin soporte en los 7 días previos a la prueba de laboratorio) Recuento absoluto de linfocitos (ALC) > 500/μL IgG > 600 mg/dL Aspartato aminotransferasa hepática (AST) y alanina aminotransferasa (ALT ) ≤ 1,5 × límite superior normal (LSN) Bilirrubina total ≤ 1,5 mg/dl, excepto con síndrome de Gilbert Renal- eGFR eGFR > 45 ml/min/1,73 m2 (medido mediante la ecuación CKD-EPI 2021)

8. Título positivo del virus varicela zoster. A los participantes que resulten seronegativos para anticuerpos IgG contra el virus varicela zóster se les recomendará que se vacunen antes de la infusión del producto en investigación (IP).
9. Se recomienda que los participantes estén al día con otras vacunas recomendadas, incluso contra COVID-19/SARS CoV-2, según los Centros para el Control y la Prevención de Enfermedades o las pautas institucionales para personas inmunocomprometidas.
10. Las mujeres en edad fértil deben tener una prueba de embarazo negativa en el momento de la selección, antes de la aféresis y antes de la quimioterapia de linfodepleción utilizando una prueba de embarazo en suero altamente sensible (β-gonadotropina coriónica humana [β-hCG]). Una mujer en edad fértil se define como una mujer sexualmente madura que no se ha sometido a una histerectomía o ligadura de trompas o que no ha sido posmenopáusica natural durante al menos 24 meses consecutivos.

11. Las participantes femeninas en edad fértil que tengan una pareja sexual masculina fértil deben aceptar utilizar un método anticonceptivo altamente eficaz (tasa de fracaso de <1% por año cuando se usa de manera consistente y correcta) desde el momento de firmar el ICF hasta 24 meses después del KYV. 101 infusión. Ejemplos de métodos anticonceptivos altamente eficaces incluyen:

    • Uso establecido de métodos anticonceptivos hormonales asociados con la inhibición de la ovulación (p. ej. oral, insertado, inyectado, implantado, transdérmico), siempre que el participante o la pareja femenina del participante masculino planee permanecer en el mismo tratamiento durante todo el estudio y haya estado usando ese anticonceptivo hormonal durante el tiempo adecuado para garantizar la eficacia.
    • Dispositivo intrauterino o sistema de reemplazo hormonal intrauterino que contiene cobre correctamente colocado.
    • Esterilización femenina (ligadura de trompas bilateral/salpingectomía bilateral o procedimiento de oclusión de trompas bilateral (con oclusión confirmada).
    • La abstinencia sexual, definida como abstenerse total y persistentemente de toda relación heterosexual (incluso durante todo el período de riesgo asociado con los tratamientos del estudio) puede obviar la necesidad de utilizar anticonceptivos SÓLO si este es el estilo de vida preferido y habitual del participante.
12. Los participantes masculinos, si no están esterilizados quirúrgicamente, deben aceptar utilizar un método anticonceptivo altamente eficaz hasta 12 meses después de la infusión IP.
13. Las mujeres y los hombres deben aceptar no donar óvulos (óvulos, ovocitos) ni esperma, respectivamente, hasta al menos 12 meses después de recibir una infusión de KYV-101.
14. Capacidad para obtener un acceso vascular adecuado para el procedimiento de leucocitaféresis (ya sea una vía periférica o una vía colocada quirúrgicamente).

Criterio de exclusión:

1. Estabilidad clínica de la EM en la terapia de terapia modificadora de enfermedades (DMT).
2. Recaída clínica en los dos años anteriores al ingreso al estudio.
3. Enfermedad distinta de la EM para explicar el primer evento desmielinizante; incluida la seropositividad AQP4 IgG o MOG-IgG.
4. No estar dispuesto o ser inseguro para proceder con exámenes de líquido cefalorraquídeo (LCR) basados ​​en coagulopatía o anatomía u otras consideraciones a juicio del investigador del estudio.
5. No está dispuesto o no está seguro de proceder con la resonancia magnética.
6. Antecedentes de trasplante alogénico o autólogo de células madre o trasplante de órgano sólido.
7. Tratamiento previo CAR-T o producto de terapia génica dirigido a cualquier diana.
8. Tratamiento previo con mitoxantrona, cladribina o alemtuzumab.
9. Necesidad de anticoagulación continua.
10. Presencia de hipogammaglobulinemia definida como IgG < 600 mg/dL.
11. Planee recibir una vacuna viva atenuada después de firmar la ICF (se permiten vacunas inactivas, como la vacuna contra la influenza).
12. No se puede interrumpir el tratamiento de enfermedades autoinmunes antes de la aféresis
13. Estado serológico que refleja infección activa por hepatitis B o C. Los pacientes que tengan resultados positivos para el anticuerpo central de la hepatitis B, el antígeno de superficie de la hepatitis B (HBsAg) o el anticuerpo de la hepatitis C deben tener una reacción en cadena de la polimerasa (PCR) negativa antes de la inscripción. (Se excluirán los pacientes con PCR positiva). Los pacientes que tengan resultados positivos para el anticuerpo central de la hepatitis B deberán permanecer con la terapia antiviral profiláctica adecuada (p. ej., con entecavir) durante la duración del estudio.
14. Serología positiva para virus de inmunodeficiencia humana (VIH).
15. Historia de leucoencefalopatía multifocal progresiva.
16. Tuberculosis activa o latente no tratada o tratamiento completado documentado sin una Rx de tórax negativa que no muestre evidencia de tuberculosis (TB) activa.
17. Inmunodeficiencia primaria definida por un trastorno genético conocido.
18. Historia de esplenectomía.

19. Función cardíaca deteriorada o enfermedad cardíaca clínicamente significativa que incluye:

    1. Angina inestable o infarto de miocardio o injerto de derivación de arteria coronaria (CABG) dentro de los 6 meses anteriores a la aféresis.
    2. Insuficiencia cardíaca congestiva en estadio III o IV de la New York Heart Association (NYHA).
    3. Antecedentes de arritmia cardíaca clínicamente significativa (p. ej., taquicardia ventricular), bloqueo completo de rama izquierda, bloqueo auriculoventricular (AV) de alto grado o prolongación del intervalo QT.
    4. Función cardíaca inadecuada definida como fracción de eyección del ventrículo izquierdo (FEVI) <40% según lo evaluado por ecocardiograma dentro de los 3 meses posteriores a la selección. Es posible que se repitan las pruebas a discreción del investigador.

20. Neoplasia maligna previa o concurrente con las siguientes excepciones:

    1. Carcinoma de células basales o de células escamosas tratado adecuadamente (se requiere una cicatrización adecuada de la herida antes de la detección).
    2. Carcinoma in situ de cuello uterino o mama, tratado de forma curativa y sin evidencia de recurrencia durante al menos 3 años antes del cribado.
    3. Una neoplasia maligna primaria que ha sido completamente resecada o tratada y que está en remisión completa durante al menos 5 años antes de la evaluación.

21. Condición médica grave y/o no controlada que, a juicio del investigador, causaría un riesgo de seguridad inaceptable, interferiría con los procedimientos o resultados del estudio, o comprometería el cumplimiento del protocolo, como por ejemplo:

    1. Infección fúngica activa, incontrolada, viral, bacteriana o sistémica.
    2. Infección crónica viral, bacteriana o fúngica sistémica que puede reactivarse durante el tratamiento.
    3. Requerimiento de oxígeno suplementario para mantener la saturación de oxígeno.
    4. Evidencia clínica de demencia.
    5. Un evento tromboembólico dentro de los 6 meses anteriores a la aféresis.
    6. Sobre agentes anticoagulantes que no serían seguros si se retienen transitoriamente durante procedimientos médicos.
    7. Diabetes Mellitus (DM) o Hipertensión (HTA) no controladas.
22. Cirugía mayor dentro de las 4 semanas anteriores a la aféresis o planificada dentro de las 4 semanas posteriores a la administración de KYV-101. Para la cirugía planificada después de 4 semanas después de la administración de KYV-101, hable con el investigador.
23. Antecedentes de cualquier otro trastorno neurológico o afección médica que el investigador considere aumentaría el riesgo para el participante, incluidos los trastornos convulsivos.
24. Contraindicaciones o alergias, hipersensibilidad o intolerancia potencialmente mortales al KYV-101 o sus excipientes, incluido el dimetilsulfóxido; ciclofosfamida (CYC) o fludarabina (FLU); o tocilizumab.
25. Embarazada o amamantando; o planea quedar embarazada o amamantar dentro de los 24 meses posteriores a recibir la infusión de KYV-101.
26. No estar dispuesto a participar en un seguimiento a largo plazo para el control de la seguridad después de la terapia CAR T.