KYV-101（一种 CD19 CAR T 细胞疗法）在难治性进行性多发性硬化症患者中的研究

纳入标准：

1. 在任何筛选程序之前，参与者必须签署书面知情同意书 (ICF)。
2. 参加者年龄必须在25岁至70岁（含）之间。
3. 根据 2017 年国际专家组标准 (Thompson 2018) 对具有原发性或继发性进展型 MS 证据的 MS 进行临床诊断。
4. 历史记录存在 CSF 限制性 OCB 或 IgG 指数升高（筛查时再次确认）。
5. 扩展残疾状态评分 (EDSS) 评分 3.0-7.0
6. 纳入前 2 年内临床残疾进展的记录证据，即 a) 如果纳入 EDSS 从 3.5 到 5.5 或增加至少 0.5 分，则过去两年内 EDSS 进展至少 1 分并持续至少 6 个月如果包含 EDSS 从 6 到 6.5，则持续至少 6 个月，或 b) 过去两年中 TW25 增加至少 20% 持续至少 6 个月，或 c) 尽管至少 1 年，但其他有据可查的客观恶化进行性 MS 的既往治疗（包括辛尼莫德和/或抗 CD20 MAb）。

7. 充足的器官功能如下：

   血液学 - 血红蛋白 > 8 g/dl（实验室检查前 7 天内未进行红细胞输血） 血小板 > 50,000/μL（实验室检查前 7 天内未进行输血支持） 绝对中性粒细胞计数 (ANC) >1,000/μL （允许之前有生长因子支持，但在实验室测试前 7 天必须没有支持） 绝对淋巴细胞计数 (ALC) > 500/μL IgG > 600 mg/dL 肝门冬氨酸转氨酶 (AST) 和丙氨酸转氨酶 (ALT) ) ≤ 1.5 × 正常上限 (ULN) 总胆红素 ≤ 1.5 mg/dl，吉尔伯特综合征除外 肾- eGFR eGFR > 45 mL/min/1.73 m2（通过CKD-EPI 2021方程测量）

8. 水痘带状疱疹病毒滴度呈阳性。 建议水痘带状疱疹病毒 IgG 抗体血清阴性的参与者在研究产品 (IP) 输注之前接种疫苗。
9. 建议参与者根据疾病控制和预防中心或针对免疫功能低下个体的机构指南，及时了解其他建议的疫苗接种，包括针对 COVID-19/SARS CoV-2 的疫苗接种。
10. 有生育能力的女性在筛查时、血浆分离术之前和淋巴细胞清除化疗之前，必须使用高度敏感的血清妊娠试验（β-人绒毛膜促性腺激素 [β-hCG]）进行阴性妊娠试验。 有生育能力的女性被定义为未接受子宫切除术或输卵管结扎术或至少连续 24 个月未自然绝经的性成熟女性。

11. 具有生育能力的男性性伴侣的育龄女性参与者必须同意从签署 ICF 之时起至 KYV 后 24 个月内使用高效的避孕方法（如果一致且正确使用，每年的失败率 < 1%） 101输液。 高效避孕方法的例子包括：

    • 已确定使用与抑制排卵相关的激素避孕方法（例如避孕药）。 口服、插入、注射、植入、经皮），前提是参与者或男性参与者的女性伴侣计划在整个研究过程中保持相同的治疗，并且已经使用该激素避孕药足够的时间以确保有效性。
    • 正确放置含铜宫内节育器或宫内激素替代系统。
    • 女性绝育（双侧输卵管结扎/双侧输卵管切除术或双侧输卵管闭塞手术（已确认闭塞）。
    • 性禁欲，定义为完全且持续地避免所有异性性交（包括在与研究治疗相关的整个风险期间），只有当这是参与者首选和惯常的生活方式时，才可以消除避孕的需要。
12. 男性参与者，如果没有进行绝育手术，必须同意在 IP 输注后 12 个月之前使用高效的避孕方法。
13. 女性和男性必须同意在接受 KYV-101 输注后至少 12 个月内分别不捐献卵子（卵子、卵母细胞）或精子。
14. 能够获得足够的血管通路以进行白细胞分离术（外周线或手术放置线）。

排除标准：

1. MS 在疾病修饰疗法 (DMT) 治疗中的临床稳定性。
2. 进入研究前两年临床复发。
3. 解释首次脱髓鞘事件的除多发性硬化症以外的疾病；包括 AQP4 IgG 或 MOG-IgG 血清阳性。
4. 基于凝血障碍或解剖学或研究研究者判断的其他考虑因素，不愿意或不安全地进行脑脊液 (CSF) 检查。
5. 不愿意或不安全地进行 MRI。
6. 同种异体或自体干细胞移植或实体器官移植史。
7. 针对任何靶点的既往治疗 CAR-T 或基因治疗产品。
8. 既往接受过米托蒽醌、克拉屈滨或阿仑单抗治疗。
9. 需要持续抗凝治疗。
10. 存在低丙种球蛋白血症定义为 IgG < 600 mg/dL。
11. 计划在签署 ICF 后接种减毒活疫苗（允许使用非活性疫苗，如流感疫苗）。
12. 在血浆分离术之前无法中断自身免疫性疾病治疗
13. 反映活动性乙型或丙型肝炎感染的血清学状态。 乙型肝炎核心抗体、乙型肝炎表面抗原 (HBsAg) 或丙型肝炎抗体呈阳性的患者在入组前必须进行聚合酶链反应 (PCR) 阴性。 （PCR 阳性患者将被排除。） 乙型肝炎核心抗体呈阳性的患者将需要在研究期间继续接受适当的预防性抗病毒治疗（例如恩替卡韦）。
14. 人类免疫缺陷病毒 (HIV) 血清学阳性。
15. 进行性多灶性白质脑病病史。
16. 未经治疗的活动性结核病或未经治疗的潜伏性结核病，或记录在案的已完成治疗但 CXR 呈阴性，且未显示活动性结核病 (TB) 的证据。
17. 原发性免疫缺陷由已知的遗传性疾病定义。
18. 脾切除史。

19. 心脏功能受损或有临床意义的心脏病包括：

    1. 血浆分离术前 6 个月内患有不稳定型心绞痛或心肌梗塞或冠状动脉搭桥术 (CABG)。
    2. 纽约心脏协会 (NYHA) III 期或 IV 期充血性心力衰竭。
    3. 有临床意义的心律失常（例如室性心动过速）、完全性左束支传导阻滞、重度房室（AV）传导阻滞或 QT 间期延长病史。
    4. 心功能不足定义为筛查后 3 个月内通过超声心动图评估左心室射血分数 (LVEF) < 40%。 研究者可自行决定是否进行重复测试。

20. 既往或并发恶性肿瘤，但以下情况除外：

    1. 充分治疗的基底细胞癌或鳞状细胞癌（筛查前需要充分的伤口愈合）。
    2. 宫颈或乳腺癌原位癌，在筛查前至少 3 年经过治愈性治疗且无复发证据。
    3. 原发性恶性肿瘤已被完全切除或治疗，并且在筛查前至少 5 年处于完全缓解状态。

21. 根据研究者的判断，严重和/或不受控制的医疗状况会导致不可接受的安全风险，干扰研究程序或结果，或损害对方案的遵守，例如：

    1. 活动性、不受控制的病毒、细菌或全身真菌感染。
    2. 慢性病毒、细菌或全身真菌感染可能在治疗期间重新激活。
    3. 需要补充氧气以维持氧饱和度。
    4. 痴呆症的临床证据。
    5. 血浆分离术前 6 个月内发生血栓栓塞事件。
    6. 暂时保留用于医疗程序是不安全的抗凝剂。
    7. 未受控制的糖尿病 (DM) 或高血压 (HTN)。
22. 在血浆分离术前 4 周内进行的大手术或计划在 KYV-101 给药后 4 周内进行的大手术。 对于计划在 KYV-101 给药 4 周后进行的手术，请与研究者讨论。
23. 研究者认为任何其他神经系统疾病或健康状况的病史都会增加参与者的风险，包括癫痫病。
24. 对 KYV-101 或其赋形剂（包括二甲亚砜）有禁忌症或危及生命的过敏、超敏反应或不耐受；环磷酰胺（CYC）或氟达拉滨（FLU）；或托珠单抗。
25. 怀孕或哺乳；或计划在接受 KYV-101 输注后 24 个月内怀孕或母乳喂养。
26. 不愿意参与CAR T治疗后的长期随访安全性监测。