Studie KYV-101, terapie CD19 CAR T lymfocyty, u účastníků s léčbou refrakterní progresivní roztroušená skleróza

Kritéria pro zařazení:

1. Účastník musí podepsat písemný formulář informovaného souhlasu (ICF) před jakýmkoliv screeningovým postupem.
2. Účastník musí být ve věku 25-70 let (včetně).
3. Klinická diagnóza RS s průkazem primárně nebo sekundárně progresivní RS na základě kritérií Mezinárodního panelu z roku 2017 (Thompson 2018).
4. Historicky zdokumentovaná přítomnost CSF omezených OCB nebo zvýšený index IgG (znovu potvrzeno screeningem).
5. Rozšířené skóre stavu postižení (EDSS) 3,0-7,0
6. Zdokumentovaný důkaz progrese klinického postižení během 2 let před zařazením, tj. a) progrese EDSS během posledních dvou let alespoň o 1 bod trvalá po dobu alespoň 6 měsíců, pokud je inkluzní EDSS z 3,5 na 5,5 nebo zvýšení alespoň o 0,5 bodu přetrvává po dobu alespoň 6 měsíců, pokud je inkluzní EDSS z 6 na 6,5 ​​nebo b) zvýšení TW25 alespoň o 20 % za poslední dva roky trvající alespoň 6 měsíců nebo c) jiný dobře zdokumentovaný cíl zhoršení navzdory alespoň 1 roku předchozí léčby progresivních forem RS (včetně siponimodu a/nebo anti-CD20 MAb).

7. Přiměřená funkce orgánů, jak je uvedeno níže:

   Hematologie – Hemoglobin > 8 g/dl (bez předchozí transfuze červených krvinek do 7 dnů před laboratorním testem) Krevní destičky > 50 000/µL (bez podpory transfuzí do 7 dnů před laboratorním testem) Absolutní počet neutrofilů (ANC) > 1 000/µL (předchozí podpora růstovým faktorem je povolena, ale musí být bez podpory 7 dní před laboratorním testem) Absolutní počet lymfocytů (ALC) > 500/µL IgG > 600 mg/dl jaterní-aspartátaminotransferáza (AST) a alaninaminotransferáza (ALT ) ≤ 1,5 × horní hranice normy (ULN) Celkový bilirubin ≤ 1,5 mg/dl, s výjimkou Gilbertova syndromu Renální-eGFR eGFR > 45 ml/min/1,73 m2 (měřeno rovnicí CKD-EPI 2021)

8. Pozitivní titr viru varicella zoster. Účastníkům, kteří testují séronegativní IgG protilátky proti viru varicella zoster, bude doporučeno očkování před infuzí zkoumaného produktu (IP).
9. Účastníkům se doporučuje, aby měli aktuální informace o dalších doporučených očkováních, včetně proti COVID-19/SARS CoV-2, podle Centra pro kontrolu a prevenci nemocí nebo institucionálních pokynů pro jedince s oslabenou imunitou.
10. Ženy ve fertilním věku musí mít negativní těhotenský test při screeningu, před aferézou a před lymfodepleční chemoterapií s použitím vysoce citlivého těhotenského testu v séru (β-lidský choriový gonadotropin [β-hCG]). Žena ve fertilním věku je definována jako sexuálně zralá žena, která neprodělala hysterektomii nebo podvázání vejcovodů nebo která nebyla přirozeně postmenopauzální po dobu alespoň 24 po sobě jdoucích měsíců.

11. Ženy ve fertilním věku, které mají plodného mužského sexuálního partnera, musí souhlasit s používáním vysoce účinné metody antikoncepce (míra selhání < 1 % ročně při důsledném a správném používání) od okamžiku podpisu ICF až do 24 měsíců po KYV 101 infuze. Příklady vysoce účinné metody antikoncepce zahrnují:

    • Zavedené používání hormonálních metod antikoncepce spojené s inhibicí ovulace (např. orální, zavedená, injekční, implantovaná, transdermální), za předpokladu, že partnerka účastníka nebo partnerka mužského účastníka plánuje zůstat na stejné léčbě po celou dobu studie a používala tuto hormonální antikoncepci po přiměřenou dobu k zajištění účinnosti.
    • Správně umístěné nitroděložní tělísko obsahující měď nebo nitroděložní systém nahrazující hormony.
    • Ženská sterilizace (bilaterální tubární ligace/bilaterální salpingektomie nebo bilaterální tubární okluzivní výkon (s potvrzenou okluzí).
    • Sexuální abstinence, definovaná jako úplné a trvalé zdržení se jakéhokoli heterosexuálního styku (včetně po celou dobu rizika spojeného s léčbou studie), může odstranit potřebu antikoncepce POUZE v případě, že je to preferovaný a obvyklý životní styl účastníka.
12. Mužští účastníci, pokud nejsou chirurgicky sterilizováni, musí souhlasit s používáním vysoce účinné metody antikoncepce do 12 měsíců po IP infuzi.
13. Ženy a muži se musí dohodnout, že nebudou darovat vajíčka (vajíčka, oocyty) nebo spermie, a to až do 12 měsíců po podání infuze KYV-101.
14. Schopnost získat adekvátní cévní přístup pro výkon leukaferézy (buď periferní linie nebo chirurgicky umístěná linie).

Kritéria vyloučení:

1. Klinická stabilita RS při léčbě nemocí modifikující terapii (DMT).
2. Klinický relaps během dvou let před vstupem do studie.
3. Onemocnění jiné než RS k vysvětlení první demyelinizační příhody; včetně séropozitivity AQP4 IgG nebo MOG-IgG.
4. Neochotný nebo nebezpečný přistoupit k vyšetření mozkomíšního moku (CSF) na základě koagulopatie nebo anatomie nebo jiných úvah podle úsudku řešitele studie.
5. Neochotný nebo nebezpečný pokračovat v MRI.
6. Historie alogenní nebo autologní transplantace kmenových buněk nebo transplantace pevných orgánů.
7. Předchozí léčba CAR-T nebo produkt genové terapie zaměřený na jakýkoli cíl.
8. Předchozí léčba mitoxantronem, kladribinem nebo alemtuzumabem.
9. Potřeba trvalé antikoagulace.
10. Přítomnost hypogamaglobulinémie definovaná jako IgG < 600 mg/dl.
11. Po podepsání ICF plánujte obdržet živou, oslabenou vakcínu (neaktivní vakcíny, jako je vakcína proti chřipce, jsou povoleny).
12. Před aferézou nelze přerušit terapii autoimunitního onemocnění
13. Sérologický stav odrážející aktivní infekci hepatitidy B nebo C. Pacienti, kteří jsou pozitivní na jádrovou protilátku proti hepatitidě B, povrchový antigen hepatitidy B (HBsAg) nebo protilátku proti hepatitidě C, musí mít před zařazením negativní polymerázovou řetězovou reakci (PCR). (PCR pozitivní pacienti budou vyloučeni.) Od pacientů, kteří jsou pozitivní na základní protilátku proti hepatitidě B, se bude vyžadovat, aby po dobu trvání studie zůstali na vhodné profylaktické antivirové léčbě (např. entekavirem).
14. Pozitivní sérologie na virus lidské imunodeficience (HIV).
15. Historie progresivní multifokální leukoencefalopatie.
16. Neléčená aktivní nebo neléčená latentní tuberkulóza nebo zdokumentovaná dokončená léčba bez negativního CXR, která nevykazuje žádné známky aktivní tuberkulózy (TB).
17. Primární imunodeficience definovaná jako známá genetická porucha.
18. Historie splenektomie.

19. Porucha srdeční funkce nebo klinicky významné srdeční onemocnění včetně:

    1. Nestabilní angina pectoris nebo infarkt myokardu nebo bypass koronární artérie (CABG) během 6 měsíců před aferézou.
    2. Městnavé srdeční selhání stadia III nebo IV podle New York Heart Association (NYHA).
    3. Anamnéza klinicky významné srdeční arytmie (např. ventrikulární tachykardie), kompletní blokáda levého raménka, atrioventrikulární (AV) blokáda vysokého stupně nebo prodloužení QT intervalu.
    4. Neadekvátní srdeční funkce definovaná jako ejekční frakce levé komory (LVEF) < 40 % podle echokardiogramu do 3 měsíců od screeningu. Opakované testování může být provedeno podle uvážení zkoušejícího.

20. Předchozí nebo souběžná malignita s následujícími výjimkami:

    1. Adekvátně léčený bazaliom nebo spinocelulární karcinom (před screeningem je nutné adekvátní hojení ran).
    2. Karcinom děložního čípku nebo prsu in situ, léčený kurativním způsobem a bez známek recidivy po dobu nejméně 3 let před screeningem.
    3. Primární malignita, která byla kompletně resekována nebo léčena a je v úplné remisi po dobu nejméně 5 let před screeningem.

21. Závažný a/nebo nekontrolovaný zdravotní stav, který by podle úsudku zkoušejícího způsobil nepřijatelné bezpečnostní riziko, narušoval postupy nebo výsledky studie nebo ohrozil soulad s protokolem, jako například:

    1. Aktivní, nekontrolovaná, virová, bakteriální nebo systémová plísňová infekce.
    2. Chronická virová, bakteriální nebo systémová plísňová infekce, která může být reaktivována během léčby.
    3. Požadavek doplňkového kyslíku k udržení saturace kyslíkem.
    4. Klinický důkaz demence.
    5. Tromboembolická příhoda během 6 měsíců před aferézou.
    6. Na antikoagulačních látkách, které by nebylo bezpečné dočasně držet pro lékařské zákroky.
    7. Nekontrolovaný diabetes mellitus (DM) nebo hypertenze (HTN).
22. Velká operace do 4 týdnů před aferézou nebo plánovaná do 4 týdnů po podání KYV-101. U operace plánované po 4 týdnech po podání KYV-101 prodiskutujte s vyšetřovatelem.
23. Anamnéza jakékoli jiné neurologické poruchy nebo zdravotního stavu, o kterých se zkoušející domnívá, že by zvýšily riziko pro účastníka, včetně záchvatových poruch.
24. Kontraindikace nebo život ohrožující alergie, přecitlivělost nebo intolerance na KYV-101 nebo jeho pomocné látky, včetně dimethylsulfoxidu; cyklofosfamid (CYC) nebo fludarabin (FLU); nebo tocilizumab.
25. Těhotné nebo kojící; nebo plánuje otěhotnět nebo kojit do 24 měsíců po podání infuze KYV-101.
26. Neochotný podílet se na dlouhodobém sledování bezpečnosti po terapii CAR T.