Une étude de KYV-101, une thérapie cellulaire CD19 CAR T, chez des participants atteints de sclérose en plaques progressive réfractaire au traitement

Critère d'intégration:

1. Le participant doit signer un formulaire de consentement éclairé écrit (ICF) avant toute procédure de sélection.
2. Le participant doit être âgé de 25 à 70 ans (inclus).
3. Diagnostic clinique de SEP avec signes de SEP progressive primaire ou secondaire, basé sur les critères du panel international de 2017 (Thompson 2018).
4. Présence historique documentée d'OCB restreints au LCR ou d'un indice IgG élevé (reconfirmé lors du dépistage).
5. Score élargi de statut d'invalidité (EDSS) 3,0 à 7,0
6. Preuve documentée d'une progression du handicap clinique au cours des 2 années précédant l'inclusion, c'est-à-dire a) progression de l'EDSS au cours des deux dernières années d'au moins 1 point soutenue pendant au moins 6 mois si l'EDSS à l'inclusion est de 3,5 à 5,5 ou une augmentation d'au moins 0,5 point maintenue pendant au moins 6 mois si l'inclusion EDSS est comprise entre 6 et 6,5 ou b) augmentation du TW25 d'au moins 20 % au cours des deux dernières années maintenue pendant au moins 6 mois ou c) autre objectif bien documenté, aggravation malgré au moins 1 an d'un traitement antérieur pour les formes progressives de SEP (incluant siponimod et/ou MAb anti-CD20).

7. Fonctionnement adéquat des organes comme indiqué ci-dessous :

   Hématologie - Hémoglobine > 8 g/dl (sans transfusion préalable de globules rouges dans les 7 jours précédant le test de laboratoire) Plaquettes > 50 000/µL (sans assistance transfusionnelle dans les 7 jours précédant le test de laboratoire) Nombre absolu de neutrophiles (ANC) > 1 000/µL (une prise en charge préalable des facteurs de croissance est autorisée mais doit être sans prise en charge dans les 7 jours précédant le test de laboratoire) Numération lymphocytaire absolue (ALC) > 500/µL IgG > 600 mg/dL Aspartate aminotransférase hépatique (AST) et alanine aminotransférase (ALT ) ≤ 1,5 × limite supérieure de la normale (LSN) Bilirubine totale ≤ 1,5 mg/dl, sauf en cas de syndrome de Gilbert DFGe rénal DFGe > 45 mL/min/1,73 m2 (mesuré par l'équation CKD-EPI 2021)

8. Titre positif en virus varicelle-zona. Les participants dont le test est séronégatif pour les anticorps IgG du virus varicelle-zona seront invités à se faire vacciner avant la perfusion du produit expérimental (IP).
9. Il est recommandé aux participants d'être à jour sur les autres vaccinations recommandées, y compris contre le COVID-19/SRAS CoV-2, selon les Centers for Disease Control and Prevention ou les directives institutionnelles pour les personnes immunodéprimées.
10. Les femmes en âge de procréer doivent subir un test de grossesse négatif lors du dépistage, avant l'aphérèse et avant la chimiothérapie de lymphodéplétion à l'aide d'un test de grossesse sérique très sensible (β-gonadotrophine chorionique humaine [β-hCG]). Une femme en âge de procréer est définie comme une femme sexuellement mature qui n’a pas subi d’hystérectomie ou de ligature des trompes ou qui n’est pas naturellement ménopausée depuis au moins 24 mois consécutifs.

11. Les participantes en âge de procréer qui ont un partenaire sexuel masculin fertile doivent accepter d'utiliser une méthode de contraception très efficace (taux d'échec < 1 % par an lorsqu'elle est utilisée de manière cohérente et correcte) à partir du moment de la signature de l'ICF jusqu'à 24 mois après le KYV. 101 perfusions. Voici des exemples de méthodes de contraception très efficaces :

    • Utilisation établie de méthodes de contraception hormonales associées à l'inhibition de l'ovulation (par ex. oral, inséré, injecté, implanté, transdermique), à ​​condition que le participant ou la partenaire féminine du participant prévoit de rester sous le même traitement tout au long de l'étude et a utilisé ce contraceptif hormonal pendant une période suffisante pour garantir son efficacité.
    • Dispositif intra-utérin contenant du cuivre ou système intra-utérin de remplacement d'hormones correctement placé.
    • Stérilisation féminine (ligature bilatérale des trompes/salpingectomie bilatérale ou procédure occlusive tubaire bilatérale (avec occlusion confirmée).
    • L'abstinence sexuelle, définie comme l'abstention complète et persistante de tout rapport hétérosexuel (y compris pendant toute la période de risque associée aux traitements de l'étude) peut éviter le besoin de contraception UNIQUEMENT s'il s'agit du mode de vie préféré et habituel du participant.
12. Les participants masculins, s'ils ne sont pas stérilisés chirurgicalement, doivent accepter d'utiliser une méthode de contraception très efficace jusqu'à 12 mois après la perfusion IP.
13. Les femmes et les hommes doivent s’engager à ne pas donner d’ovules (ovules, ovocytes) ou de sperme, respectivement, jusqu’à au moins 12 mois après avoir reçu une perfusion de KYV-101.
14. Capacité à obtenir un accès vasculaire adéquat pour la procédure de leucaphérèse (soit une ligne périphérique, soit une ligne placée chirurgicalement).

Critère d'exclusion:

1. Stabilité clinique de la SEP sous thérapie modificatrice de la maladie (DMT).
2. Rechute clinique dans les deux ans précédant l'entrée à l'étude.
3. Maladie autre que la SEP pour expliquer le premier événement démyélinisant ; y compris la séropositivité AQP4 IgG ou MOG-IgG.
4. Refus ou danger de procéder à des examens du liquide céphalo-rachidien (LCR) basés sur la coagulopathie ou l'anatomie ou d'autres considérations selon le jugement de l'investigateur de l'étude.
5. Refus ou danger de procéder à une IRM.
6. Antécédents de greffe de cellules souches allogéniques ou autologues ou de greffe d'organe solide.
7. Traitement préalable CAR-T ou produit de thérapie génique dirigé vers n'importe quelle cible.
8. Traitement préalable par mitoxantrone, cladribine ou alemtuzumab.
9. Nécessité d'une anticoagulation continue.
10. Présence d'hypogammaglobulinémie définie comme IgG < 600 mg/dL.
11. Prévoyez de recevoir un vaccin vivant atténué après avoir signé l’ICF (les vaccins inactifs, comme le vaccin contre la grippe, sont autorisés).
12. Impossible d'interrompre le traitement des maladies auto-immunes avant l'aphérèse
13. Statut sérologique reflétant une infection active par l'hépatite B ou C. Les patients qui sont positifs aux anticorps de base de l'hépatite B, à l'antigène de surface de l'hépatite B (AgHBs) ou aux anticorps de l'hépatite C doivent avoir une réaction en chaîne par polymérase (PCR) négative avant l'inscription. (Les patients PCR positifs seront exclus.) Les patients qui sont positifs aux anticorps anti-hépatite B devront continuer à suivre un traitement antiviral prophylactique approprié (par exemple avec l'entécavir) pendant toute la durée de l'étude.
14. Sérologie positive au virus de l'immunodéficience humaine (VIH).
15. Antécédents de leucoencéphalopathie multifocale progressive.
16. Tuberculose active ou latente non traitée ou traitement terminé documenté sans CXR négatif ne montrant aucun signe de tuberculose (TB) active.
17. Déficit immunitaire primaire tel que défini par une maladie génétique connue.
18. Histoire de splénectomie.

19. Insuffisance de la fonction cardiaque ou maladie cardiaque cliniquement significative, notamment :

    1. Angor instable ou infarctus du myocarde ou pontage aorto-coronarien (PAC) dans les 6 mois précédant l'aphérèse.
    2. Insuffisance cardiaque congestive de stade III ou IV de la New York Heart Association (NYHA).
    3. Antécédents d'arythmie cardiaque cliniquement significative (par exemple, tachycardie ventriculaire), bloc de branche gauche complet, bloc auriculo-ventriculaire (AV) de haut grade ou allongement de l'intervalle QT.
    4. Fonction cardiaque inadéquate définie comme une fraction d'éjection ventriculaire gauche (FEVG) <40%, évaluée par échocardiogramme dans les 3 mois suivant le dépistage. Des tests répétés peuvent avoir lieu à la discrétion de l'enquêteur.

20. Tumeur maligne antérieure ou concomitante avec les exceptions suivantes :

    1. Carcinome basocellulaire ou épidermoïde correctement traité (une cicatrisation adéquate des plaies est requise avant le dépistage).
    2. Carcinome in situ du col de l'utérus ou du sein, traité de manière curative et sans signe de récidive pendant au moins 3 ans avant le dépistage.
    3. Tumeur maligne primitive qui a été complètement réséquée ou traitée et qui est en rémission complète depuis au moins 5 ans avant le dépistage.

21. Problème médical grave et/ou incontrôlé qui, de l'avis de l'investigateur, entraînerait un risque inacceptable pour la sécurité, interférerait avec les procédures ou les résultats de l'étude, ou compromettrait le respect du protocole, tel que :

    1. Infection fongique active, incontrôlée, virale, bactérienne ou systémique.
    2. Infection fongique chronique virale, bactérienne ou systémique pouvant être réactivée pendant le traitement.
    3. Besoin d'un supplément d'oxygène pour maintenir la saturation en oxygène.
    4. Preuve clinique de démence.
    5. Un événement thromboembolique dans les 6 mois précédant l'aphérèse.
    6. Sur les agents anticoagulants qu'il serait dangereux d'utiliser temporairement pour des procédures médicales.
    7. Diabète sucré (DM) ou hypertension (HTN) non contrôlés.
22. Chirurgie majeure dans les 4 semaines précédant l'aphérèse ou planifiée dans les 4 semaines après l'administration du KYV-101. Pour une intervention chirurgicale prévue 4 semaines après l'administration du KYV-101, discutez-en avec l'investigateur.
23. Les antécédents de tout autre trouble neurologique ou condition médicale qui, selon l'investigateur, augmenteraient le risque pour le participant, y compris les troubles épileptiques.
24. Contre-indications ou allergies potentiellement mortelles, hypersensibilité ou intolérance au KYV-101 ou à ses excipients, y compris le diméthylsulfoxyde ; cyclophosphamide (CYC) ou fludarabine (FLU); ou le tocilizumab.
25. Enceinte ou allaitante ; ou envisage de devenir enceinte ou d'allaiter dans les 24 mois suivant la réception de la perfusion de KYV-101.
26. Refus de participer à un suivi à long terme pour la surveillance de la sécurité après la thérapie CAR T.