Tutkimus KYV-101:stä, CD19 CAR T -soluterapiasta, osallistujilla, joilla on hoitoon refraktaarinen progressiivinen multippeliskleroosi

Sisällyttämiskriteerit:

1. Osallistujan on allekirjoitettava kirjallinen tietoinen suostumuslomake (ICF) ennen seulontatoimenpiteitä.
2. Osallistujan tulee olla 25-70-vuotias (mukaan lukien).
3. MS-taudin kliininen diagnoosi, jossa on näyttöä primaarisesta tai sekundaarisesta etenevästä MS-taudista vuoden 2017 kansainvälisten paneelikriteerien perusteella (Thompson 2018).
4. Historiallisesti dokumentoitu CSF-rajoitteisten OCB:iden tai kohonneen IgG-indeksin esiintyminen (vahvistettu uudelleen seulonnassa).
5. Laajennettu vammaisuuspiste (EDSS) pisteet 3,0-7,0
6. Dokumentoitu näyttö kliinisen vamman etenemisestä 2 vuoden aikana ennen sisällyttämistä, eli a) EDSS:n eteneminen viimeisen kahden vuoden aikana vähintään 1 pisteellä, joka on säilynyt vähintään 6 kuukauden ajan, jos inkluusio EDSS on 3,5–5,5 tai vähintään 0,5 pisteen nousu jatkunut vähintään 6 kuukautta, jos inkluusio-EDSS on 6:sta 6,5:een tai b) TW25:n nousu vähintään 20 % viimeisen kahden vuoden aikana vähintään 6 kuukautta tai c) muu hyvin dokumentoitu tavoitteen huononeminen vähintään 1 vuoden ajan huolimatta MS-taudin etenevien muotojen (mukaan lukien siponimodi ja/tai anti-CD20 MAb) aiemmasta hoidosta.

7. Riittävä elimen toiminta alla olevan mukaisesti:

   Hematologia - Hemoglobiini > 8 g/dl (ilman punasolusiirtoa 7 päivää ennen laboratoriotestiä) Verihiutaleet > 50 000/µL (ilman verensiirtoa 7 päivää ennen laboratoriotestiä) Absoluuttinen neutrofiililuku (ANC) >1 000/µL (aiempi kasvutekijätuki on sallittu, mutta sen on oltava ilman tukea 7 päivää ennen laboratoriotestiä) Absoluuttinen lymfosyyttien määrä (ALC) > 500/µL IgG > 600 mg/dl Maksaaspartaattiaminotransferaasi (AST) ja alaniiniaminotransferaasi (ALT) ) ≤ 1,5 × normaalin yläraja (ULN) Kokonaisbilirubiini ≤ 1,5 mg/dl, paitsi Gilbertin oireyhtymässä Munuais-eGFR eGFR > 45 ml/min/1,73 m2 (mitattu CKD-EPI 2021 -yhtälöllä)

8. Positiivinen varicella zoster -virustiitteri. Osallistujia, jotka testaavat seronegatiivisia varicella zoster -viruksen IgG-vasta-aineita, suositellaan rokottamista ennen tutkimustuotteen (IP) infuusiota.
9. Osallistujia suositellaan olemaan ajan tasalla muista suositelluista rokotuksista, mukaan lukien COVID-19/SARS CoV-2, tautien torjunta- ja ennaltaehkäisykeskusten tai instituutioiden ohjeiden mukaisesti immuunipuutteisille henkilöille.
10. Hedelmällisessä iässä olevilla naisilla on oltava negatiivinen raskaustesti seulonnassa, ennen afereesia ja ennen lymfodepletio-kemoterapiaa käyttämällä erittäin herkkää seerumin raskaustestiä (β-ihmisen koriongonadotropiini [β-hCG]). Hedelmällisessä iässä oleva nainen määritellään seksuaalisesti kypsäksi naiseksi, jolle ei ole tehty kohdunpoistoa tai munanjohdinsidontaa tai joka ei ole ollut luonnollisesti postmenopausaalisessa vähintään 24 kuukauteen peräkkäin.

11. Hedelmällisessä iässä olevien naispuolisten osallistujien, joilla on hedelmällinen miesseksuaalikumppani, on suostuttava käyttämään erittäin tehokasta ehkäisymenetelmää (epäonnistumisprosentti < 1 % vuodessa, kun sitä käytetään johdonmukaisesti ja oikein) ICF-sopimuksen allekirjoittamisesta 24 kuukauden kuluttua KYV:stä. 101 infuusio. Esimerkkejä erittäin tehokkaista ehkäisymenetelmistä ovat:

    • Ovulaation estoon liittyvien hormonaalisten ehkäisymenetelmien vakiintunut käyttö (esim. suun kautta, pistoksena, implantoituna, ihon läpi), edellyttäen, että osallistujan tai miespuolisen osallistujan naispuolinen kumppani aikoo jatkaa samaa hoitoa koko tutkimuksen ajan ja on käyttänyt kyseistä hormonaalista ehkäisyä riittävän pitkään tehokkuuden varmistamiseksi.
    • Oikein asetettu kuparia sisältävä - kohdunsisäinen laite tai kohdunsisäinen hormonikorvausjärjestelmä.
    • Naisten sterilointi (kahdenpuoleinen munanjohtimien ligaatio/kahdenpuoleinen salpingektomia tai molemminpuolinen munanjohtimen tukkeutuminen (vahvistettu tukos).
    • Seksuaalinen raittius, joka määritellään täydelliseksi ja jatkuvaksi pidättäytymiseksi kaikista heteroseksuaalisista yhdynnöistä (mukaan lukien koko tutkimushoitoihin liittyvän riskin ajan), voi välttää ehkäisyn tarpeen VAIN, jos tämä on osallistujan suosima ja tavanomainen elämäntapa.
12. Miesosallistujien, ellei niitä ole steriloitu kirurgisesti, on suostuttava käyttämään erittäin tehokasta ehkäisymenetelmää 12 kuukauden ajan IP-infuusion jälkeen.
13. Naisten ja miesten on sovittava, että he eivät luovuta munasoluja (munasoluja, munasoluja) tai siittiöitä vähintään 12 kuukauden kuluttua KYV-101-infuusion saamisesta.
14. Kyky saada riittävä verisuoni leukafereesitoimenpiteeseen (joko perifeerinen linja tai kirurgisesti sijoitettu linja).

Poissulkemiskriteerit:

1. MS-taudin kliininen vakaus sairautta modifioivan hoidon (DMT) hoidossa.
2. Kliininen relapsi kahden vuoden aikana ennen tutkimukseen tuloa.
3. muu sairaus kuin MS-tauti ensimmäisen demyelinisaatiotapahtuman selittäjänä; mukaan lukien AQP4 IgG tai MOG-IgG seropositiivisuus.
4. Haluton tai turvaton jatkaa aivo-selkäydinnesteen (CSF) tutkimuksia, jotka perustuvat koagulopatiaan tai anatomiaan tai muihin tutkimuksen tutkijan harkintaan perustuviin seikkoihin.
5. Ei halua tai ei ole turvallista jatkaa MRI:tä.
6. Aiempi allogeeninen tai autologinen kantasolusiirto tai kiinteä elinsiirto.
7. Aikaisempi hoito CAR-T tai geeniterapiatuote, joka on suunnattu mihin tahansa kohteeseen.
8. Aiempi hoito mitoksantronilla, kladribiinilla tai alemtutsumabilla.
9. Jatkuvan antikoagulaation tarve.
10. Hypogammaglobulinemian esiintyminen määritellään IgG:ksi < 600 mg/dl.
11. Suunnittele elävän, heikennetyn rokotteen vastaanottaminen ICF:n allekirjoittamisen jälkeen (inaktiiviset rokotteet, kuten influenssarokote, ovat sallittuja).
12. Autoimmuunisairauden hoitoa ei voida keskeyttää ennen afereesia
13. Serologinen tila, joka heijastaa aktiivista hepatiitti B- tai C-infektiota. Potilailla, jotka ovat positiivisia hepatiitti B -ydinvasta-aineelle, hepatiitti B -pinta-antigeenille (HBsAg) tai hepatiitti C -vasta-aineelle, on oltava negatiivinen polymeraasiketjureaktio (PCR) ennen osallistumista. (PCR-positiiviset potilaat suljetaan pois.) Potilaiden, jotka ovat positiivisia hepatiitti B -ydinvasta-aineelle, on jatkettava asianmukaista profylaktista antiviraalista hoitoa (esim. entekaviirilla) tutkimuksen ajan.
14. Positiivinen serologia ihmisen immuunikatovirukselle (HIV).
15. Progressiivinen multifokaalinen leukoenkefalopatia historiassa.
16. Hoitamaton aktiivinen tai hoitamaton piilevä tuberkuloosi tai dokumentoitu loppuun suoritettu hoito ilman negatiivista CXR-tulosta, joka ei osoita merkkejä aktiivisesta tuberkuloosista (TB).
17. Primaarinen immuunipuutos, joka määritellään tunnetulla geneettisellä häiriöllä.
18. Pernan poiston historia.

19. Sydämen vajaatoiminta tai kliinisesti merkittävä sydänsairaus, mukaan lukien:

    1. Epästabiili angina pectoris tai sydäninfarkti tai sepelvaltimon ohitusleikkaus (CABG) 6 kuukauden sisällä ennen afereesia.
    2. New York Heart Associationin (NYHA) vaiheen III tai IV kongestiivinen sydämen vajaatoiminta.
    3. Aiemmin kliinisesti merkittävä sydämen rytmihäiriö (esim. kammiotakykardia), täydellinen vasemman haarakatkos, korkea-asteinen eteiskammiokatkos (AV) tai QT-ajan pidentyminen.
    4. Riittämätön sydämen toiminta, joka määritellään vasemman kammion ejektiofraktioksi (LVEF) < 40 %, joka on arvioitu kaikututkimuksella kolmen kuukauden sisällä seulonnasta. Uusintatestaus voidaan suorittaa tutkijan harkinnan mukaan.

20. Aiempi tai samanaikainen pahanlaatuisuus seuraavin poikkeuksin:

    1. Riittävästi hoidettu tyvisolu- tai okasolusyöpä (riittävä haavan paraneminen vaaditaan ennen seulontaa).
    2. Kohdunkaulan tai rintojen in situ karsinooma, jota on hoidettu parantavasti ja ilman merkkejä uusiutumisesta vähintään 3 vuoden ajan ennen seulontaa.
    3. Primaarinen pahanlaatuinen kasvain, joka on leikattu kokonaan tai käsitelty ja joka on täydellisessä remissiossa vähintään 5 vuotta ennen seulontaa.

21. Vakava ja/tai hallitsematon sairaus, joka tutkijan näkemyksen mukaan aiheuttaisi turvallisuusriskin, jota ei voida hyväksyä, häiritsisi tutkimusmenetelmiä tai -tuloksia tai vaarantaisi protokollan noudattamisen, kuten:

    1. Aktiivinen, hallitsematon, virus-, bakteeri- tai systeeminen sieni-infektio.
    2. Krooninen virus-, bakteeri- tai systeeminen sieni-infektio, joka voi aktivoitua uudelleen hoidon aikana.
    3. Lisähapen tarve happisaturaation ylläpitämiseksi.
    4. Kliiniset todisteet dementiasta.
    5. Tromboembolinen tapahtuma 6 kuukauden sisällä ennen afereesia.
    6. Antikoagulaatioaineista, joita ei ole turvallista tilapäisesti pitää mukana lääketieteellisiä toimenpiteitä varten.
    7. Hallitsematon diabetes mellitus (DM) tai hypertensio (HTN).
22. Suuri leikkaus 4 viikon sisällä ennen afereesia tai suunniteltu 4 viikon sisällä KYV-101:n antamisen jälkeen. Keskustele tutkijan kanssa leikkauksesta, joka on suunniteltu 4 viikon jälkeen KYV-101:n annon jälkeen.
23. Mikä tahansa muu neurologinen häiriö tai lääketieteellinen tila, jonka tutkija katsoo, lisäävän osallistujan riskiä, ​​mukaan lukien kohtaushäiriöt.
24. Vasta-aiheet tai hengenvaaralliset allergiat, yliherkkyys tai intoleranssi KYV-101:lle tai sen apuaineille, mukaan lukien dimetyylisulfoksidi; syklofosfamidi (CYC) tai fludarabiini (FLU); tai tosilitsumabi.
25. raskaana oleva tai imettävä; tai aikoo tulla raskaaksi tai imettää 24 kuukauden kuluessa KYV-101-infuusion saamisesta.
26. Ei halua osallistua pitkäaikaiseen turvallisuuden seurantaan CAR T -hoidon jälkeen.