En studie av KYV-101, en CD19 CAR T-celleterapi, hos deltakere med behandlingsrefraktær progressiv multippel sklerose

Inklusjonskriterier:

1. Deltakeren må signere et skriftlig informert samtykkeskjema (ICF) før eventuelle screeningprosedyrer.
2. Deltaker må være 25-70 år (inklusive).
3. Klinisk diagnose av MS med tegn på primær eller sekundær progressiv MS basert på 2017 International Panel Criteria (Thompson 2018).
4. Historisk dokumentert tilstedeværelse av CSF-begrensede OCBer eller forhøyet IgG-indeks (bekreftet på nytt ved screening).
5. Utvidet funksjonshemming status score (EDSS) score 3,0-7,0
6. Dokumentert bevis på klinisk funksjonshemmingsprogresjon i løpet av de 2 årene før inkludering, dvs. a) progresjon av EDSS i løpet av de siste to årene med minst 1 poeng vedvarende i minst 6 måneder hvis inkluderings-EDSS er fra 3,5 til 5,5 eller minst 0,5 poeng økning opprettholdt i minst 6 måneder hvis inkluderings-EDSS er fra 6 til 6,5 eller b) økning av TW25 med minst 20 % i løpet av de siste to årene opprettholdt i minst 6 måneder eller c) annen godt dokumentert objektiv forverring til tross for minst 1 år av tidligere behandling for progressive former for MS (inkludert siponimod og/eller anti-CD20 MAb).

7. Tilstrekkelig organfunksjon som beskrevet nedenfor:

   Hematologi- Hemoglobin > 8 g/dl (uten tidligere transfusjon av røde blodlegemer innen 7 dager før laboratorieprøven) Blodplater > 50 000/µL (uten transfusjonsstøtte innen 7 dager før laboratorieprøven) Absolutt nøytrofiltall (ANC) >1 000/µL (tidligere vekstfaktorstøtte er tillatt, men må være uten støtte i de 7 dagene før laboratorietesten) Absolutt lymfocyttantall (ALC) > 500/µL IgG > 600 mg/dL Hepatisk-aspartataminotransferase (AST) og alaninaminotransferase (ALT) ) ≤ 1,5 × øvre normalgrense (ULN) Total bilirubin ≤ 1,5 mg/dl, bortsett fra ved Gilberts syndrom Nyre- eGFR eGFR > 45 ml/min/1,73 m2 (målt ved CKD-EPI 2021-ligning)

8. Positiv varicella zoster virustiter. Deltakere som tester seronegative for varicella zoster virus IgG-antistoffer vil bli anbefalt å få vaksinasjon før infusjon av Investigational Product (IP).
9. Deltakerne anbefales å være oppdatert på andre anbefalte vaksinasjoner, inkludert mot COVID-19/SARS CoV-2, i henhold til Centers for Disease Control and Prevention eller institusjonelle retningslinjer for immunkompromitterte individer.
10. Kvinner i fertil alder må ha en negativ graviditetstest ved screening, før aferese og før lymfodeplesjonskjemoterapi ved bruk av en svært sensitiv serumgraviditetstest (β-humant koriongonadotropin [β-hCG]). En kvinne i fertil alder er definert som en kjønnsmoden kvinne som ikke har gjennomgått en hysterektomi eller tubal ligering eller som ikke har vært naturlig postmenopausal i minst 24 måneder på rad.

11. Kvinnelige deltakere i fertil alder som har en fertil mannlig seksuell partner må godta å bruke en svært effektiv prevensjonsmetode (sviktprosent på < 1 % per år ved konsekvent og korrekt bruk) fra tidspunktet for signering av ICF til 24 måneder etter KYV 101 infusjon. Eksempler på svært effektive prevensjonsmetoder inkluderer:

    • Etablert bruk av hormonelle prevensjonsmetoder assosiert med hemming av eggløsning (f. oral, satt inn, injisert, implantert, transdermal), forutsatt at deltakeren eller den mannlige deltakerens kvinnelige partner planlegger å forbli på samme behandling gjennom hele studien og har brukt det hormonelle prevensjonsmidlet i tilstrekkelig tid for å sikre effektivitet.
    • Riktig plassert kobberholdig intrauterin enhet eller intrauterint hormonerstattende system.
    • Kvinnelig sterilisering (bilateral tubal ligering/bilateral salpingektomi eller bilateral tubal okklusiv prosedyre (med bekreftet okklusjon).
    • Seksuell avholdenhet, definert som å fullstendig og vedvarende avstå fra all heteroseksuell omgang (inkludert i hele risikoperioden forbundet med studiebehandlingene) kan utelukke behovet for prevensjon KUN hvis dette er den foretrukne og vanlige livsstilen til deltakeren.
12. Mannlige deltakere, hvis de ikke er kirurgisk steriliserte, må godta å bruke en svært effektiv prevensjonsmetode inntil 12 måneder etter IP-infusjon.
13. Kvinner og menn må samtykke i å ikke donere henholdsvis egg (egg, oocytter) eller sæd før minst 12 måneder etter at de har mottatt en KYV-101-infusjon.
14. Evne til å oppnå tilstrekkelig vaskulær tilgang for leukafereseprosedyre (enten perifer linje eller kirurgisk plassert linje).

Ekskluderingskriterier:

1. MS klinisk stabilitet på sykdomsmodifiserende terapi (DMT) terapi.
2. Klinisk tilbakefall i de to årene før studiestart.
3. annen sykdom enn MS for å forklare den første demyeliniserende hendelsen; inkludert AQP4 IgG eller MOG-IgG seropositivitet.
4. Uvillig eller utrygg til å fortsette med cerebral spinalvæske (CSF) undersøkelser basert på koagulopati eller anatomi eller andre hensyn etter studieforskerens vurdering.
5. Uvillig eller usikker til å fortsette med MR.
6. Historie med allogen eller autolog stamcelletransplantasjon eller solid organtransplantasjon.
7. Tidligere behandling CAR-T eller genterapiprodukt rettet mot ethvert mål.
8. Tidligere behandling med mitoksantron, kladribin eller alemtuzumab.
9. Behov for pågående antikoagulasjon.
10. Tilstedeværelse av hypogammaglobulinemi definert som IgG < 600 mg/dL.
11. Planlegg å motta levende, svekket vaksine etter signering av ICF (inaktive vaksiner, som influensavaksine, er tillatt).
12. Kan ikke avbryte autoimmun sykdomsbehandling før aferese
13. Serologisk status som gjenspeiler aktiv hepatitt B- eller C-infeksjon. Pasienter som er positive for hepatitt B-kjerneantistoff, hepatitt B-overflateantigen (HBsAg) eller hepatitt C-antistoff må ha en negativ polymerasekjedereaksjon (PCR) før registrering. (PCR-positive pasienter vil bli ekskludert.) Pasienter som er positive for hepatitt B-kjerneantistoff vil bli pålagt å forbli på passende profylaktisk antiviral terapi (f.eks. med entecavir) i løpet av studien.
14. Positiv serologi for humant immunsviktvirus (HIV).
15. Historie om progressiv multifokal leukoencefalopati.
16. Ubehandlet aktiv eller ubehandlet latent tuberkulose eller dokumentert fullført behandling uten negativ røntgenundersøkelse som ikke viser tegn på aktiv tuberkulose (TB).
17. Primær immunsvikt som definert av en kjent genetisk lidelse.
18. Historie om splenektomi.

19. Nedsatt hjertefunksjon eller klinisk signifikant hjertesykdom, inkludert:

    1. Ustabil angina eller hjerteinfarkt eller koronar bypass graft (CABG) innen 6 måneder før aferese.
    2. New York Heart Association (NYHA) stadium III eller IV kongestiv hjertesvikt.
    3. Anamnese med klinisk signifikant hjertearytmi (f.eks. ventrikulær takykardi), komplett venstre grenblokk, høygradig atrioventrikulær (AV) blokkering eller QT-forlengelse.
    4. Utilstrekkelig hjertefunksjon definert som venstre ventrikkel ejeksjonsfraksjon (LVEF) < 40 % vurdert ved ekkokardiogram innen 3 måneder etter screening. Gjentatt testing kan forekomme etter etterforskerens skjønn.

20. Tidligere eller samtidig malignitet med følgende unntak:

    1. Tilstrekkelig behandlet basalcelle- eller plateepitelkarsinom (tilstrekkelig sårheling er nødvendig før screening).
    2. In situ karsinom i livmorhalsen eller brystet, behandlet kurativt og uten tegn på tilbakefall i minst 3 år før screening.
    3. En primær malignitet som er fullstendig resektert eller behandlet og er i fullstendig remisjon i minst 5 år før screening.

21. Alvorlig og/eller ukontrollert medisinsk tilstand som, etter etterforskerens vurdering, ville forårsake uakseptabel sikkerhetsrisiko, forstyrre studieprosedyrer eller -resultater, eller kompromittere overholdelse av protokollen, for eksempel:

    1. Aktiv, ukontrollert, viral, bakteriell eller systemisk soppinfeksjon.
    2. Kronisk viral, bakteriell eller systemisk soppinfeksjon som kan reaktiveres under behandling.
    3. Behov for ekstra oksygen for å opprettholde oksygenmetning.
    4. Kliniske bevis på demens.
    5. En tromboembolisk hendelse innen 6 måneder før aferese.
    6. På antikoagulasjonsmidler som ville være utrygge å holde midlertidig for medisinske prosedyrer.
    7. Ukontrollert diabetes mellitus (DM) eller hypertensjon (HTN).
22. Større operasjon innen 4 uker før aferese eller planlagt innen 4 uker etter administrering av KYV-101. For kirurgi planlagt etter 4 uker etter administrering av KYV-101, diskuter med etterforskeren.
23. En historie med andre nevrologiske lidelser eller medisinske tilstander etterforskeren mener vil øke risikoen for deltakeren, inkludert anfallslidelser.
24. Kontraindikasjoner eller livstruende allergier, overfølsomhet eller intoleranse overfor KYV-101 eller dets hjelpestoffer, inkludert dimetylsulfoksid; cyklofosfamid (CYC) eller fludarabin (FLU); eller tocilizumab.
25. Gravid eller ammende; eller planlegger å bli gravid eller amme innen 24 måneder etter å ha mottatt KYV-101-infusjonen.
26. Uvillig til å delta i langtidsoppfølging for sikkerhetsovervåking etter CAR T-behandling.