Eine Studie zu KYV-101, einer CD19-CAR-T-Zelltherapie, bei Teilnehmern mit behandlungsrefraktärer progressiver Multipler Sklerose

Einschlusskriterien:

1. Der Teilnehmer muss vor allen Screening-Verfahren eine schriftliche Einverständniserklärung (ICF) unterzeichnen.
2. Der Teilnehmer muss zwischen 25 und 70 Jahre alt sein (einschließlich).
3. Klinische Diagnose von MS mit Hinweis auf primär oder sekundär fortschreitende MS basierend auf den International Panel Criteria 2017 (Thompson 2018).
4. Historisch dokumentiertes Vorhandensein von CSF-beschränkten OCBs oder erhöhtem IgG-Index (erneut bestätigt beim Screening).
5. Erweiterter EDSS-Wert (Expanded Disability Status Score) 3,0–7,0
6. Dokumentierter Nachweis einer klinischen Behinderungsprogression innerhalb der 2 Jahre vor der Aufnahme, d. h. a) Progression des EDSS während der letzten zwei Jahre um mindestens 1 Punkt, die für mindestens 6 Monate anhält, wenn der EDSS bei Aufnahme von 3,5 auf 5,5 oder einen Anstieg um mindestens 0,5 Punkte steigt für mindestens 6 Monate anhaltend, wenn der Einschluss-EDSS zwischen 6 und 6,5 liegt oder b) Anstieg von TW25 um mindestens 20 % in den letzten zwei Jahren für mindestens 6 Monate anhaltend oder c) andere gut dokumentierte objektive Verschlechterung trotz mindestens 1 Jahr einer vorherigen Behandlung progressiver Formen der MS (einschließlich Siponimod und/oder Anti-CD20-MAb).

7. Angemessene Organfunktion wie folgt:

   Hämatologie – Hämoglobin > 8 g/dl (ohne vorherige Transfusion roter Blutkörperchen innerhalb von 7 Tagen vor dem Labortest) Blutplättchen > 50.000/µL (ohne Transfusionsunterstützung innerhalb von 7 Tagen vor dem Labortest) Absolute Neutrophilenzahl (ANC) > 1.000/µL (Eine vorherige Unterstützung des Wachstumsfaktors ist zulässig, darf jedoch in den 7 Tagen vor dem Labortest nicht unterstützt werden.) Absolute Lymphozytenzahl (ALC) > 500/µL IgG > 600 mg/dl Hepatische Aspartat-Aminotransferase (AST) und Alanin-Aminotransferase (ALT ) ≤ 1,5 × Obergrenze des Normalwerts (ULN) Gesamtbilirubin ≤ 1,5 mg/dl, außer bei Gilbert-Syndrom Nieren-eGFR eGFR > 45 ml/min/1,73 m2 (gemessen nach der CKD-EPI 2021-Gleichung)

8. Positiver Varizella-Zoster-Virustiter. Teilnehmern, die einen seronegativen Test auf IgG-Antikörper des Varicella-Zoster-Virus durchführen, wird empfohlen, sich vor der Infusion des Prüfpräparats (IP) impfen zu lassen.
9. Den Teilnehmern wird empfohlen, sich über andere empfohlene Impfungen, einschließlich gegen COVID-19/SARS CoV-2, gemäß den Richtlinien der Zentren für die Kontrolle und Prävention von Krankheiten oder institutionellen Richtlinien für immungeschwächte Personen auf dem Laufenden zu halten.
10. Frauen im gebärfähigen Alter müssen beim Screening, vor der Apherese und vor der Chemotherapie zur Lymphodepletion einen negativen Schwangerschaftstest mit einem hochempfindlichen Serumschwangerschaftstest (β-humanes Choriongonadotropin [β-hCG]) haben. Eine Frau im gebärfähigen Alter ist definiert als eine geschlechtsreife Frau, die sich keiner Hysterektomie oder Tubenligatur unterzogen hat oder die seit mindestens 24 aufeinanderfolgenden Monaten nicht von Natur aus postmenopausal war.

11. Weibliche Teilnehmer im gebärfähigen Alter, die einen fruchtbaren männlichen Sexualpartner haben, müssen ab dem Zeitpunkt der Unterzeichnung der ICF bis 24 Monate nach der KYV der Anwendung einer hochwirksamen Verhütungsmethode (Versagensrate von < 1 % pro Jahr bei konsequenter und korrekter Anwendung) zustimmen 101 Aufguss. Beispiele für hochwirksame Verhütungsmethoden sind:

    • Etablierte Anwendung hormoneller Verhütungsmethoden im Zusammenhang mit der Hemmung des Eisprungs (z. B. oral, eingeführt, injiziert, implantiert, transdermal), sofern der Teilnehmer oder die Partnerin des männlichen Teilnehmers beabsichtigt, während der gesamten Studie die gleiche Behandlung fortzusetzen und dieses hormonelle Verhütungsmittel ausreichend lange verwendet hat, um die Wirksamkeit sicherzustellen.
    • Korrekt platziertes kupferhaltiges Intrauterinpessar oder intrauterines Hormonersatzsystem.
    • Sterilisation der Frau (bilaterale Tubenligatur/bilaterale Salpingektomie oder bilateraler Tubenverschluss (mit bestätigtem Verschluss).
    • Sexuelle Abstinenz, definiert als vollständiger und beharrlicher Verzicht auf jeglichen heterosexuellen Verkehr (einschließlich während des gesamten mit den Studienbehandlungen verbundenen Risikozeitraums), kann die Notwendigkeit einer Empfängnisverhütung NUR dann überflüssig machen, wenn dies der bevorzugte und übliche Lebensstil des Teilnehmers ist.
12. Männliche Teilnehmer müssen, wenn sie nicht chirurgisch sterilisiert wurden, bis 12 Monate nach der IP-Infusion einer hochwirksamen Verhütungsmethode zustimmen.
13. Frauen und Männer müssen sich damit einverstanden erklären, bis mindestens 12 Monate nach Erhalt einer KYV-101-Infusion keine Eizellen (Eizellen, Eizellen) bzw. Spermien zu spenden.
14. Fähigkeit, einen adäquaten Gefäßzugang für das Leukaphereseverfahren zu erhalten (entweder peripherer Zugang oder chirurgisch platzierter Zugang).

Ausschlusskriterien:

1. Klinische Stabilität der MS unter der Therapie mit krankheitsmodifizierender Therapie (DMT).
2. Klinischer Rückfall in den zwei Jahren vor Studienbeginn.
3. Eine andere Krankheit als MS, um das erste demyelinisierende Ereignis zu erklären; einschließlich AQP4-IgG- oder MOG-IgG-Seropositivität.
4. Nicht bereit oder unsicher, Untersuchungen der Gehirn-Rückenmarks-Flüssigkeit (CSF) aufgrund von Koagulopathie oder Anatomie oder anderen Erwägungen nach Einschätzung des Studienprüfers fortzusetzen.
5. Nicht bereit oder unsicher, mit der MRT fortzufahren.
6. Vorgeschichte einer allogenen oder autologen Stammzelltransplantation oder einer Organtransplantation.
7. Vorherige Behandlung mit CAR-T oder Gentherapieprodukt, das auf ein beliebiges Ziel gerichtet ist.
8. Vorherige Behandlung mit Mitoxantron, Cladribin oder Alemtuzumab.
9. Notwendigkeit einer fortlaufenden Antikoagulation.
10. Vorliegen einer Hypogammaglobulinämie, definiert als IgG < 600 mg/dl.
11. Planen Sie, nach Unterzeichnung der ICF einen abgeschwächten Lebendimpfstoff zu erhalten (inaktive Impfstoffe wie der Grippeimpfstoff sind zulässig).
12. Die Therapie einer Autoimmunerkrankung kann vor der Apherese nicht unterbrochen werden
13. Serologischer Status, der eine aktive Hepatitis-B- oder C-Infektion widerspiegelt. Patienten, die positiv auf Hepatitis-B-Core-Antikörper, Hepatitis-B-Oberflächenantigen (HBsAg) oder Hepatitis-C-Antikörper sind, müssen vor der Aufnahme eine negative Polymerasekettenreaktion (PCR) aufweisen. (PCR-positive Patienten werden ausgeschlossen.) Patienten, die positiv auf Hepatitis-B-Core-Antikörper getestet wurden, müssen für die Dauer der Studie weiterhin eine geeignete prophylaktische antivirale Therapie (z. B. mit Entecavir) erhalten.
14. Positive Serologie für das humane Immundefizienzvirus (HIV).
15. Vorgeschichte einer progressiven multifokalen Leukoenzephalopathie.
16. Unbehandelte aktive oder unbehandelte latente Tuberkulose oder dokumentierte abgeschlossene Behandlung ohne negativen CXR, der keine Anzeichen einer aktiven Tuberkulose (TB) zeigt.
17. Primärer Immundefekt im Sinne einer bekannten genetischen Störung.
18. Geschichte der Splenektomie.

19. Beeinträchtigte Herzfunktion oder klinisch bedeutsame Herzerkrankung, einschließlich:

    1. Instabile Angina pectoris oder Myokardinfarkt oder Koronararterien-Bypass-Transplantation (CABG) innerhalb von 6 Monaten vor der Apherese.
    2. Herzinsuffizienz im Stadium III oder IV der New York Heart Association (NYHA).
    3. Vorgeschichte klinisch signifikanter Herzrhythmusstörungen (z. B. ventrikuläre Tachykardie), vollständiger Linksschenkelblock, hochgradiger atrioventrikulärer (AV) Block oder QT-Verlängerung.
    4. Unzureichende Herzfunktion, definiert als linksventrikuläre Ejektionsfraktion (LVEF) < 40 %, bestimmt durch Echokardiogramm innerhalb von 3 Monaten nach dem Screening. Wiederholungstests können nach Ermessen des Prüfarztes erfolgen.

20. Frühere oder gleichzeitige Malignität mit folgenden Ausnahmen:

    1. Ausreichend behandeltes Basalzell- oder Plattenepithelkarzinom (vor dem Screening ist eine ausreichende Wundheilung erforderlich).
    2. In-situ-Karzinom des Gebärmutterhalses oder der Brust, kurativ behandelt und ohne Anzeichen eines Wiederauftretens für mindestens 3 Jahre vor dem Screening.
    3. Ein primäres Malignom, das vollständig reseziert oder behandelt wurde und sich vor dem Screening seit mindestens 5 Jahren in vollständiger Remission befindet.

21. Schwerwiegender und/oder unkontrollierter medizinischer Zustand, der nach Einschätzung des Prüfers ein inakzeptables Sicherheitsrisiko darstellen, Studienabläufe oder -ergebnisse beeinträchtigen oder die Einhaltung des Protokolls beeinträchtigen würde, wie zum Beispiel:

    1. Aktive, unkontrollierte, virale, bakterielle oder systemische Pilzinfektion.
    2. Chronische virale, bakterielle oder systemische Pilzinfektion, die während der Behandlung reaktiviert werden kann.
    3. Bedarf an zusätzlichem Sauerstoff zur Aufrechterhaltung der Sauerstoffsättigung.
    4. Klinischer Nachweis einer Demenz.
    5. Ein thromboembolisches Ereignis innerhalb von 6 Monaten vor der Apherese.
    6. Über gerinnungshemmende Mittel, deren vorübergehende Verwendung bei medizinischen Eingriffen unsicher wäre.
    7. Unkontrollierter Diabetes mellitus (DM) oder Bluthochdruck (HTN).
22. Größere Operation innerhalb von 4 Wochen vor der Apherese oder geplant innerhalb von 4 Wochen nach der Verabreichung von KYV-101. Besprechen Sie eine Operation, die 4 Wochen nach der Verabreichung von KYV-101 geplant ist, mit dem Prüfer.
23. Vorgeschichte einer anderen neurologischen Störung oder eines medizinischen Zustands, von dem der Prüfer annimmt, dass er das Risiko für den Teilnehmer erhöhen würde, einschließlich Anfallsleiden.
24. Kontraindikationen oder lebensbedrohliche Allergien, Überempfindlichkeit oder Unverträglichkeit gegenüber KYV-101 oder seinen Hilfsstoffen, einschließlich Dimethylsulfoxid; Cyclophosphamid (CYC) oder Fludarabin (FLU); oder Tocilizumab.
25. Schwanger oder stillend; oder plant, innerhalb von 24 Monaten nach Erhalt der KYV-101-Infusion schwanger zu werden oder zu stillen.
26. Nicht bereit, an der Langzeitnachbeobachtung zur Sicherheitsüberwachung nach der CAR-T-Therapie teilzunehmen.