Uno studio su KYV-101, una terapia con cellule CAR T CD19, in partecipanti con sclerosi multipla progressiva refrattaria al trattamento

Criterio di inclusione:

1. Il partecipante deve firmare un modulo di consenso informato scritto (ICF) prima di qualsiasi procedura di screening.
2. Il partecipante deve avere un'età compresa tra 25 e 70 anni (inclusi).
3. Diagnosi clinica di SM con evidenza di SM progressiva primaria o secondaria basata sui criteri del panel internazionale del 2017 (Thompson 2018).
4. Presenza storica documentata di OCB limitati nel liquido cerebrospinale o indice IgG elevato (riconfermato allo screening).
5. Punteggio espanso sullo stato di disabilità (EDSS) da 3,0 a 7,0
6. Evidenza documentata di progressione della disabilità clinica nei 2 anni precedenti l'inclusione, ovvero a) progressione dell'EDSS durante gli ultimi due anni di almeno 1 punto sostenuta per almeno 6 mesi se l'EDSS di inclusione è compreso tra 3,5 e 5,5 o un aumento di almeno 0,5 punti sostenuto per almeno 6 mesi se l'inclusione EDSS è compresa tra 6 e 6,5 oppure b) aumento di TW25 di almeno il 20% negli ultimi due anni sostenuto per almeno 6 mesi oppure c) altro obiettivo ben documentato peggioramento nonostante almeno 1 anno di precedente trattamento per forme progressive di SM (incluso siponimod e/o MAb anti-CD20).

7. Funzione organica adeguata come di seguito:

   Ematologia: emoglobina > 8 g/dl (senza precedente trasfusione di globuli rossi entro 7 giorni prima del test di laboratorio) Piastrine > 50.000/μL (senza supporto trasfusionale entro 7 giorni prima del test di laboratorio) Conta assoluta dei neutrofili (ANC) > 1.000/μL (è consentito il supporto preventivo con fattori di crescita, ma deve essere privo di supporto nei 7 giorni precedenti l'esame di laboratorio) Conta assoluta dei linfociti (ALC) > 500/μL IgG > 600 mg/dL Aspartato aminotransferasi epatica (AST) e alanina aminotransferasi (ALT) ) ≤ 1,5 ×limite superiore della norma (ULN) Bilirubina totale ≤ 1,5 mg/dl, eccetto nella sindrome di Gilbert Renale- eGFR eGFR > 45 mL/min/1,73 m2 (misurato dall'equazione CKD-EPI 2021)

8. Titolo positivo del virus varicella zoster. Ai partecipanti che risultano sieronegativi per gli anticorpi IgG del virus varicella zoster verrà consigliato di vaccinarsi prima dell'infusione del prodotto sperimentale (IP).
9. Si raccomanda ai partecipanti di essere aggiornati su altre vaccinazioni raccomandate, incluso contro COVID-19/SARS CoV-2, secondo i Centri per il controllo e la prevenzione delle malattie o le linee guida istituzionali per individui immunocompromessi.
10. Le donne in età fertile devono avere un test di gravidanza negativo allo screening, prima dell'aferesi e prima della chemioterapia di linfodeplezione utilizzando un test di gravidanza su siero altamente sensibile (β-gonadotropina corionica umana [β-hCG]). Una donna in età fertile è definita come una donna sessualmente matura che non è stata sottoposta a isterectomia o legatura delle tube o che non è stata in postmenopausa naturale per almeno 24 mesi consecutivi.

11. Le partecipanti di sesso femminile in età fertile che hanno un partner sessuale maschile fertile devono accettare di utilizzare un metodo contraccettivo altamente efficace (tasso di fallimento < 1% all'anno se utilizzato in modo coerente e corretto) dal momento della firma dell'ICF fino a 24 mesi dopo il KYV 101 infusione. Esempi di metodi contraccettivi altamente efficaci includono:

    • Uso consolidato di metodi contraccettivi ormonali associati all’inibizione dell’ovulazione (ad es. orale, inserito, iniettato, impiantato, transdermico), a condizione che il partecipante o la compagna del partecipante maschio intenda continuare lo stesso trattamento per tutta la durata dello studio e abbia utilizzato tale contraccettivo ormonale per un tempo adeguato per garantirne l'efficacia.
    • Dispositivo intrauterino contenente rame o sistema intrauterino sostitutivo degli ormoni posizionato correttamente.
    • Sterilizzazione femminile (legatura tubarica bilaterale/salpingectomia bilaterale o procedura occlusiva tubarica bilaterale (con occlusione confermata).
    • L'astinenza sessuale, definita come l'astensione completa e persistente da tutti i rapporti eterosessuali (compreso durante l'intero periodo di rischio associato ai trattamenti in studio) può ovviare alla necessità di contraccezione SOLO se questo è lo stile di vita preferito e abituale del partecipante.
12. I partecipanti di sesso maschile, se non sterilizzati chirurgicamente, devono accettare di utilizzare un metodo contraccettivo altamente efficace fino a 12 mesi dopo l'infusione IP.
13. Le donne e gli uomini devono accettare di non donare rispettivamente ovociti (ovuli, ovociti) o sperma fino ad almeno 12 mesi dopo aver ricevuto un'infusione di KYV-101.
14. Capacità di ottenere un accesso vascolare adeguato per la procedura di leucaferesi (linea periferica o linea posizionata chirurgicamente).

Criteri di esclusione:

1. Stabilità clinica della SM con la terapia DMT (Dease Modifying Therapy).
2. Recidiva clinica nei due anni precedenti l’ingresso nello studio.
3. Malattia diversa dalla SM per spiegare il primo evento demielinizzante; inclusa la sieropositività per IgG AQP4 o IgG MOG.
4. Riluttanza o pericolo di procedere con gli esami del liquido cerebrospinale (CSF) basati su coagulopatia o anatomia o altre considerazioni a giudizio del ricercatore dello studio.
5. Non si vuole o non è sicuro procedere con la risonanza magnetica.
6. Anamnesi di trapianto allogenico o autologo di cellule staminali o trapianto di organi solidi.
7. Precedente trattamento CAR-T o prodotto di terapia genica diretto a qualsiasi bersaglio.
8. Precedente trattamento con mitoxantrone, cladribina o alemtuzumab.
9. Necessità di terapia anticoagulante continua.
10. Presenza di ipogammaglobulinemia definita come IgG < 600 mg/dL.
11. Pianificare di ricevere un vaccino vivo attenuato dopo aver firmato l’ICF (sono consentiti i vaccini inattivi, come quello antinfluenzale).
12. Impossibile interrompere la terapia per malattie autoimmuni prima dell'aferesi
13. Stato sierologico che riflette un'infezione attiva da epatite B o C. I pazienti positivi per l'anticorpo core dell'epatite B, per l'antigene di superficie dell'epatite B (HBsAg) o per l'anticorpo dell'epatite C devono avere una reazione a catena della polimerasi (PCR) negativa prima dell'arruolamento. (I pazienti positivi alla PCR saranno esclusi.) Ai pazienti positivi per l'anticorpo core dell'epatite B verrà richiesto di continuare un'appropriata terapia antivirale profilattica (ad esempio con entecavir) per la durata dello studio.
14. Sierologia positiva per il virus dell'immunodeficienza umana (HIV).
15. Storia di leucoencefalopatia multifocale progressiva.
16. Tubercolosi attiva o latente non trattata o trattamento completato documentato senza una CXR negativa che non mostri evidenza di tubercolosi attiva (TBC).
17. Immunodeficienza primaria definita da una malattia genetica nota.
18. Storia della splenectomia.

19. Funzione cardiaca compromessa o malattia cardiaca clinicamente significativa tra cui:

    1. Angina instabile o infarto miocardico o bypass aortocoronarico (CABG) entro 6 mesi prima dell'aferesi.
    2. Insufficienza cardiaca congestizia di stadio III o IV della New York Heart Association (NYHA).
    3. Anamnesi di aritmia cardiaca clinicamente significativa (p. es., tachicardia ventricolare), blocco di branca sinistro completo, blocco atrioventricolare (AV) di alto grado o prolungamento dell'intervallo QT.
    4. Funzione cardiaca inadeguata definita come frazione di eiezione ventricolare sinistra (LVEF) < 40% valutata mediante ecocardiogramma entro 3 mesi dallo screening. La ripetizione del test può essere effettuata a discrezione dello sperimentatore.

20. Tumori maligni precedenti o concomitanti con le seguenti eccezioni:

    1. Carcinoma basocellulare o squamocellulare adeguatamente trattato (è necessaria un'adeguata guarigione della ferita prima dello screening).
    2. Carcinoma in situ della cervice o della mammella, trattato in modo curativo e senza evidenza di recidiva per almeno 3 anni prima dello screening.
    3. Un tumore maligno primario che è stato completamente asportato o trattato ed è in completa remissione da almeno 5 anni prima dello screening.

21. Condizione medica grave e/o non controllata che, a giudizio dello sperimentatore, potrebbe causare rischi inaccettabili per la sicurezza, interferire con le procedure o i risultati dello studio o compromettere la conformità al protocollo, come ad esempio:

    1. Infezione fungina attiva, incontrollata, virale, batterica o sistemica.
    2. Infezione cronica virale, batterica o fungina sistemica che può riattivarsi durante il trattamento.
    3. Fabbisogno di ossigeno supplementare per mantenere la saturazione di ossigeno.
    4. Evidenza clinica di demenza.
    5. Un evento tromboembolico entro 6 mesi prima dell'aferesi.
    6. Sugli agenti anticoagulanti che non sarebbe sicuro trattenere temporaneamente per procedure mediche.
    7. Diabete mellito (DM) o ipertensione (HTN) non controllato.
22. Intervento chirurgico maggiore entro 4 settimane prima dell'aferesi o pianificato entro 4 settimane dopo la somministrazione di KYV-101. Per l'intervento chirurgico pianificato dopo 4 settimane dalla somministrazione di KYV-101, discutere con lo sperimentatore.
23. Storia di qualsiasi altro disturbo neurologico o condizione medica che lo sperimentatore ritiene aumenterebbe il rischio per il partecipante, compresi i disturbi convulsivi.
24. Controindicazioni o allergie potenzialmente letali, ipersensibilità o intolleranza al KYV-101 o ai suoi eccipienti, incluso il dimetilsolfossido; ciclofosfamide (CYC) o fludarabina (FLU); o tocilizumab.
25. Incinta o allattamento; o pianifica una gravidanza o un allattamento al seno entro 24 mesi dalla ricezione dell'infusione di KYV-101.
26. Non disposti a partecipare al follow-up a lungo termine per il monitoraggio della sicurezza dopo la terapia CAR T.