Een onderzoek naar KYV-101, een CD19 CAR T-celtherapie, bij deelnemers met behandeling van refractaire progressieve multiple sclerose

Inclusiecriteria:

1. De deelnemer moet voorafgaand aan eventuele screeningprocedures een schriftelijk formulier voor geïnformeerde toestemming (ICF) ondertekenen.
2. Deelnemer moet tussen de 25 en 70 jaar oud zijn (inclusief).
3. Klinische diagnose van MS met bewijs van primaire of secundaire progressieve MS op basis van de International Panel Criteria uit 2017 (Thompson 2018).
4. Historisch gedocumenteerde aanwezigheid van CSF-beperkte OCB's of verhoogde IgG-index (herbevestigd tijdens screening).
5. Uitgebreide invaliditeitsstatusscore (EDSS)-score 3,0-7,0
6. Gedocumenteerd bewijs van progressie van klinische invaliditeit binnen de twee jaar voorafgaand aan opname, d.w.z. a) progressie van EDSS gedurende de afgelopen twee jaar van ten minste 1 punt, aanhoudend gedurende ten minste 6 maanden als de EDSS-inclusie tussen 3,5 en 5,5 ligt of een stijging van ten minste 0,5 punten houdt minimaal 6 maanden aan als de inclusie-EDSS van 6 naar 6,5 is, of b) stijging van TW25 met minimaal 20% in de afgelopen twee jaar, houdt minimaal 6 maanden aan, of c) andere goed gedocumenteerde objectieve verslechtering ondanks minimaal 1 jaar van een eerdere behandeling voor progressieve vormen van MS (waaronder siponimod en/of anti-CD20 MAb).

7. Adequate orgaanfunctie zoals hieronder:

   Hematologie - Hemoglobine > 8 g/dl (zonder voorafgaande transfusie van rode bloedcellen binnen 7 dagen vóór de laboratoriumtest) Bloedplaatjes > 50.000/μL (zonder transfusieondersteuning binnen 7 dagen vóór de laboratoriumtest) Absoluut aantal neutrofielen (ANC) >1.000/μL (Voorafgaande ondersteuning van groeifactoren is toegestaan, maar moet zonder ondersteuning zijn in de 7 dagen voorafgaand aan de laboratoriumtest) Absoluut aantal lymfocyten (ALC) > 500/μL IgG > 600 mg/dL Hepatisch-aspartaataminotransferase (ASAT) en alanineaminotransferase (ALT ) ≤ 1,5 ×bovengrens van normaal (ULN) Totaal bilirubine ≤ 1,5 mg/dl, behalve bij het syndroom van Gilbert Renale-eGFR eGFR > 45 ml/min/1,73 m2 (gemeten volgens CKD-EPI 2021-vergelijking)

8. Positieve titer van het varicella zoster-virus. Deelnemers die seronegatief testen op IgG-antistoffen tegen het varicella-zostervirus, wordt aangeraden zich te laten vaccineren vóór de infusie van het onderzoeksproduct (IP).
9. Deelnemers wordt aangeraden op de hoogte te zijn van andere aanbevolen vaccinaties, waaronder tegen COVID-19/SARS CoV-2, volgens de Centers for Disease Control and Prevention of institutionele richtlijnen voor personen met een aangetast immuunsysteem.
10. Vrouwen die zwanger kunnen worden, moeten een negatieve zwangerschapstest ondergaan bij de screening, voorafgaand aan aferese en voorafgaand aan lymfodepletie-chemotherapie met behulp van een zeer gevoelige serumzwangerschapstest (β-humaan choriongonadotrofine [β-hCG]). Een vrouw die zwanger kan worden wordt gedefinieerd als een geslachtsrijpe vrouw die geen hysterectomie of afbinden van de eileiders heeft ondergaan of die gedurende ten minste 24 opeenvolgende maanden niet op natuurlijke wijze postmenopauzaal is geweest.

11. Vrouwelijke deelnemers die zwanger kunnen worden en een vruchtbare mannelijke seksuele partner hebben, moeten akkoord gaan met het gebruik van een zeer effectieve anticonceptiemethode (mislukkingspercentage van < 1% per jaar bij consistent en correct gebruik) vanaf het moment van ondertekening van de ICF tot 24 maanden na de KYV 101 infusie. Voorbeelden van zeer effectieve anticonceptiemethoden zijn onder meer:

    • Het gevestigde gebruik van hormonale anticonceptiemethoden die geassocieerd zijn met remming van de ovulatie (bijv. oraal, ingebracht, geïnjecteerd, geïmplanteerd, transdermaal), op voorwaarde dat de deelnemer of de vrouwelijke partner van de mannelijke deelnemer van plan is gedurende het hele onderzoek dezelfde behandeling te blijven volgen en dat hormonale anticonceptiemiddel voldoende lang heeft gebruikt om de effectiviteit te garanderen.
    • Correct geplaatst koperhoudend spiraaltje of intra-uterien hormoonvervangend systeem.
    • Sterilisatie van vrouwen (bilaterale afbinden van de eileiders/bilaterale salpingectomie of bilaterale occlusieve procedure (met bevestigde occlusie).
    • Seksuele onthouding, gedefinieerd als het volledig en aanhoudend afzien van alle heteroseksuele gemeenschap (inclusief gedurende de gehele periode van risico verbonden aan de onderzoeksbehandelingen) kan de noodzaak van anticonceptie ALLEEN ondervangen als dit de voorkeurs- en gebruikelijke levensstijl van de deelnemer is.
12. Mannelijke deelnemers moeten, indien ze niet operatief zijn gesteriliseerd, ermee instemmen een zeer effectieve anticonceptiemethode te gebruiken tot 12 maanden na IP-infusie.
13. Vrouwen en mannen moeten overeenkomen om respectievelijk geen eieren (eicellen, eicellen) of sperma te doneren tot ten minste 12 maanden na ontvangst van een KYV-101-infuus.
14. Mogelijkheid om adequate vasculaire toegang te verkrijgen voor de leukafereseprocedure (perifere lijn of operatief geplaatste lijn).

Uitsluitingscriteria:

1. Klinische stabiliteit van MS bij therapie met ziektemodificerende therapie (DMT).
2. Klinische terugval in de twee jaar voorafgaand aan deelname aan de studie.
3. Een andere ziekte dan MS om de eerste demyeliniserende gebeurtenis te verklaren; inclusief AQP4 IgG- of MOG-IgG-seropositiviteit.
4. Onwillig of onveilig om door te gaan met onderzoek naar hersenvocht (CSF) op basis van coagulopathie of anatomie of andere overwegingen naar het oordeel van de onderzoeker.
5. Niet bereid of onveilig om door te gaan met MRI.
6. Geschiedenis van allogene of autologe stamceltransplantatie of solide orgaantransplantatie.
7. Voorafgaande behandeling CAR-T of gentherapieproduct gericht op welk doel dan ook.
8. Eerdere behandeling met mitoxantron, cladribine of alemtuzumab.
9. Noodzaak van voortdurende antistolling.
10. Aanwezigheid van hypogammaglobulinemie gedefinieerd als IgG < 600 mg/dl.
11. Plan om een ​​levend, verzwakt vaccin te ontvangen na ondertekening van de ICF (inactieve vaccins, zoals het griepvaccin, zijn toegestaan).
12. Kan de behandeling van auto-immuunziekten niet onderbreken voorafgaand aan de aferese
13. Serologische status die een actieve hepatitis B- of C-infectie weerspiegelt. Patiënten die positief zijn voor het hepatitis B-kernantilichaam, het hepatitis B-oppervlakteantigeen (HBsAg) of het hepatitis C-antilichaam moeten vóór inschrijving een negatieve polymerasekettingreactie (PCR) hebben. (PCR-positieve patiënten worden uitgesloten.) Patiënten die positief zijn voor het hepatitis B-kernantilichaam moeten gedurende de duur van het onderzoek een geschikte profylactische antivirale therapie (bijvoorbeeld met entecavir) blijven volgen.
14. Positieve serologie voor het humaan immunodeficiëntievirus (HIV).
15. Geschiedenis van progressieve multifocale leuko-encefalopathie.
16. Onbehandelde actieve of onbehandelde latente tuberculose of gedocumenteerde voltooide behandeling zonder een negatieve CXR die geen bewijs vertoont van actieve tuberculose (tbc).
17. Primaire immuundeficiëntie zoals gedefinieerd door een bekende genetische aandoening.
18. Geschiedenis van splenectomie.

19. Verminderde hartfunctie of klinisch significante hartziekte, waaronder:

    1. Instabiele angina pectoris of myocardinfarct of coronaire bypassoperatie (CABG) binnen 6 maanden voorafgaand aan de aferese.
    2. New York Heart Association (NYHA) stadium III of IV congestief hartfalen.
    3. Voorgeschiedenis van klinisch significante hartritmestoornissen (bijv. ventriculaire tachycardie), compleet linkerbundeltakblok, hooggradig atrioventriculair (AV) blok of QT-verlenging.
    4. Ontoereikende hartfunctie gedefinieerd als linkerventrikelejectiefractie (LVEF) < 40%, zoals beoordeeld via echocardiogram binnen 3 maanden na screening. Herhaalde tests kunnen plaatsvinden naar goeddunken van de onderzoeker.

20. Eerdere of gelijktijdige maligniteit met de volgende uitzonderingen:

    1. Adequaat behandeld basaalcel- of plaveiselcelcarcinoom (adequate wondgenezing is vereist voorafgaand aan screening).
    2. In situ carcinoom van de baarmoederhals of borst, curatief behandeld en zonder aanwijzingen voor recidief gedurende minimaal 3 jaar voorafgaand aan screening.
    3. Een primaire maligniteit die volledig is verwijderd of behandeld en die gedurende ten minste 5 jaar voorafgaand aan de screening in volledige remissie verkeert.

21. Ernstige en/of ongecontroleerde medische aandoening die, naar het oordeel van de onderzoeker, een onaanvaardbaar veiligheidsrisico zou veroorzaken, de onderzoeksprocedures of -resultaten zou verstoren of de naleving van het protocol in gevaar zou brengen, zoals:

    1. Actieve, ongecontroleerde, virale, bacteriële of systemische schimmelinfectie.
    2. Chronische virale, bacteriële of systemische schimmelinfectie die tijdens de behandeling kan worden gereactiveerd.
    3. Vereiste van aanvullende zuurstof om de zuurstofverzadiging te behouden.
    4. Klinisch bewijs van dementie.
    5. Een trombo-embolisch voorval binnen 6 maanden voorafgaand aan de aferese.
    6. Over antistollingsmiddelen waarvan het onveilig zou zijn om ze tijdelijk vast te houden voor medische procedures.
    7. Ongecontroleerde diabetes mellitus (DM) of hypertensie (HTN).
22. Grote operatie binnen 4 weken voorafgaand aan de aferese of gepland binnen 4 weken na toediening van KYV-101. Voor een operatie gepland na 4 weken na toediening van KYV-101, bespreek dit met de onderzoeker.
23. Voorgeschiedenis van enige andere neurologische aandoening of medische aandoening die volgens de onderzoeker het risico voor de deelnemer zou vergroten, inclusief convulsies.
24. Contra-indicaties of levensbedreigende allergieën, overgevoeligheid of intolerantie voor KYV-101 of zijn hulpstoffen, waaronder dimethylsulfoxide; cyclofosfamide (CYC) of fludarabine (FLU); of tocilizumab.
25. Zwanger of borstvoeding gevend; of van plan bent zwanger te worden of borstvoeding te geven binnen 24 maanden na ontvangst van de KYV-101-infusie.
26. Niet bereid deel te nemen aan langetermijnfollow-up voor veiligheidsmonitoring na CAR T-therapie.