En studie av KYV-101, en CD19 CAR T-cellterapi, hos deltagare med behandlingsrefraktär progressiv multipel skleros

Inklusionskriterier:

1. Deltagaren måste underteckna ett skriftligt formulär för informerat samtycke (ICF) före eventuella screeningprocedurer.
2. Deltagare måste vara 25-70 år (inklusive).
3. Klinisk diagnos av MS med tecken på primär eller sekundär progressiv MS baserat på 2017 International Panel Criteria (Thompson 2018).
4. Historisk dokumenterad förekomst av CSF-begränsade OCB:er eller förhöjt IgG-index (återbekräftat vid screening).
5. Expanded Disability Status score (EDSS) poäng 3,0-7,0
6. Dokumenterade bevis på progression av klinisk funktionsnedsättning inom de 2 åren före inkluderingen, dvs. a) progression av EDSS under de senaste två åren med minst 1 poäng ihållande i minst 6 månader om inklusions-EDSS är från 3,5 till 5,5 eller minst 0,5 poängs ökning upprätthålls i minst 6 månader om inklusions-EDSS är från 6 till 6,5 eller b) ökning av TW25 med minst 20 % under de senaste två åren ihållande i minst 6 månader eller c) annan väldokumenterad objektiv försämring trots minst 1 år av tidigare behandling för progressiva former av MS (inklusive siponimod och/eller anti-CD20 MAb).

7. Tillräcklig organfunktion enligt nedan:

   Hematologi- Hemoglobin > 8 g/dl (utan föregående transfusion av röda blodkroppar inom 7 dagar före laboratorietestet) Trombocyter > 50 000/µL (utan transfusionsstöd inom 7 dagar före laboratorietestet) Absolut neutrofilantal (ANC) >1 000/µL (tidigare stöd för tillväxtfaktorer är tillåtet men måste vara utan stöd under de 7 dagarna före laboratorietestet) Absolut lymfocytantal (ALC) > 500/µL IgG > 600 mg/dL Hepatisk-aspartataminotransferas (AST) och alaninaminotransferas (ALAT) ) ≤ 1,5 × övre normalgräns (ULN) Total bilirubin ≤ 1,5 mg/dl, förutom med Gilberts syndrom Renal- eGFR eGFR > 45 mL/min/1,73 m2 (mätt med CKD-EPI 2021-ekvationen)

8. Positiv varicella zoster-virustiter. Deltagare som testar seronegativa för varicella zoster-virus IgG-antikroppar kommer att rekommenderas att erhålla vaccination före infusion av Investigational Product (IP).
9. Deltagarna rekommenderas att vara uppdaterade om andra rekommenderade vaccinationer, inklusive mot COVID-19/SARS CoV-2, enligt Centers for Disease Control and Prevention eller institutionella riktlinjer för immunförsvagade individer.
10. Kvinnor i fertil ålder måste ha ett negativt graviditetstest vid screening, före aferes och före lymfodpletionskemoterapi med ett mycket känsligt serumgraviditetstest (β-humant koriongonadotropin [β-hCG]). En kvinna i fertil ålder definieras som en sexuellt mogen kvinna som inte har genomgått en hysterektomi eller tubal ligering eller som inte har varit naturligt postmenopausal under minst 24 månader i följd.

11. Kvinnliga deltagare i fertil ålder som har en fertil manlig sexpartner måste gå med på att använda en mycket effektiv preventivmetod (felfrekvens på < 1 % per år vid konsekvent och korrekt användning) från tidpunkten för undertecknandet av ICF till 24 månader efter KYV 101 infusion. Exempel på mycket effektiva preventivmetoder inkluderar:

    • Etablerad användning av hormonella preventivmetoder förknippade med hämning av ägglossning (t. oralt, insatt, injicerat, implanterat, transdermalt), förutsatt att deltagaren eller den manliga deltagarens kvinnliga partner planerar att fortsätta på samma behandling under hela studien och har använt det hormonella preventivmedlet under tillräckligt lång tid för att säkerställa effektiviteten.
    • Korrekt placerad kopparinnehållande intrauterin enhet eller intrauterint hormonersättande system.
    • Kvinnlig sterilisering (bilateral tubal ligering/bilateral salpingektomi eller bilateral tubal ocklusiv procedur (med bekräftad ocklusion).
    • Sexuell avhållsamhet, definierad som att fullständigt och ihärdigt avstå från allt heterosexuella samlag (inklusive under hela riskperioden förknippad med studiebehandlingarna) kan undanröja behovet av preventivmedel ENDAST om detta är den föredragna och vanliga livsstilen för deltagaren.
12. Manliga deltagare måste, om de inte steriliseras kirurgiskt, gå med på att använda en mycket effektiv preventivmetod fram till 12 månader efter IP-infusion.
13. Kvinnor och män måste gå med på att inte donera ägg (ägg, oocyter) respektive spermier förrän minst 12 månader efter att de fått en KYV-101-infusion.
14. Förmåga att erhålla adekvat vaskulär tillgång för leukaferesingrepp (antingen perifer linje eller kirurgiskt placerad linje).

Exklusions kriterier:

1. MS klinisk stabilitet på sjukdomsmodifierande terapi (DMT) terapi.
2. Kliniskt återfall under de två åren före studiestart.
3. Andra sjukdomar än MS för att förklara den första demyeliniserande händelsen; inklusive AQP4 IgG eller MOG-IgG seropositivitet.
4. Ovillig eller osäker att fortsätta med cerebral spinal vätska (CSF) undersökningar baserade på koagulopati eller anatomi eller andra överväganden enligt studieutredarens bedömning.
5. Ovillig eller osäker att fortsätta med MRT.
6. Historik av allogen eller autolog stamcellstransplantation eller solid organtransplantation.
7. Tidigare behandling CAR-T eller genterapiprodukt riktad mot något mål.
8. Tidigare behandling med mitoxantron, kladribin eller alemtuzumab.
9. Behov av pågående antikoagulering.
10. Förekomst av hypogammaglobulinemi definierad som IgG < 600 mg/dL.
11. Planera att få levande, försvagat vaccin efter signering av ICF (inaktiva vacciner, som influensavaccin, är tillåtna).
12. Kan inte avbryta behandling med autoimmun sjukdom före aferes
13. Serologisk status som återspeglar aktiv hepatit B- eller C-infektion. Patienter som är positiva för hepatit B-kärnantikropp, hepatit B-ytantigen (HBsAg) eller hepatit C-antikropp måste ha en negativ polymeraskedjereaktion (PCR) före inskrivningen. (PCR-positiva patienter kommer att exkluderas.) Patienter som är positiva för hepatit B-kärnantikropp kommer att behöva fortsätta på lämplig profylaktisk antiviral behandling (t.ex. med entecavir) under hela studien.
14. Positiv serologi för humant immunbristvirus (HIV).
15. Historik av progressiv multifokal leukoencefalopati.
16. Obehandlad aktiv eller obehandlad latent tuberkulos eller dokumenterad avslutad behandling utan negativ CXR som inte visar några tecken på aktiv tuberkulos (TB).
17. Primär immunbrist som definieras av en känd genetisk störning.
18. Historien om splenektomi.

19. Nedsatt hjärtfunktion eller kliniskt signifikant hjärtsjukdom inklusive:

    1. Instabil angina eller hjärtinfarkt eller kranskärlsbypassgraft (CABG) inom 6 månader före aferes.
    2. New York Heart Association (NYHA) stadium III eller IV kronisk hjärtsvikt.
    3. Historik med kliniskt signifikant hjärtarytmi (t.ex. ventrikulär takykardi), komplett vänster grenblock, höggradigt atrioventrikulärt (AV) block eller QT-förlängning.
    4. Otillräcklig hjärtfunktion definierad som vänsterkammars ejektionsfraktion (LVEF) < 40 % bedömd med ekokardiogram inom 3 månader efter screening. Upprepade tester kan förekomma efter utredarens gottfinnande.

20. Tidigare eller samtidig malignitet med följande undantag:

    1. Tillräckligt behandlad basalcell- eller skivepitelcancer (tillräcklig sårläkning krävs före screening).
    2. In situ karcinom i livmoderhalsen eller bröstet, behandlat botande och utan tecken på återfall i minst 3 år före screening.
    3. En primär malignitet som har avlägsnats fullständigt, eller behandlats, och som är i fullständig remission i minst 5 år före screening.

21. Allvarligt och/eller okontrollerat medicinskt tillstånd som, enligt utredarens bedömning, skulle orsaka oacceptabel säkerhetsrisk, störa studieprocedurer eller resultat, eller äventyra efterlevnaden av protokollet, såsom:

    1. Aktiv, okontrollerad, viral, bakteriell eller systemisk svampinfektion.
    2. Kronisk viral, bakteriell eller systemisk svampinfektion som kan återaktiveras under behandlingen.
    3. Behov av extra syre för att upprätthålla syremättnad.
    4. Kliniska bevis på demens.
    5. En tromboembolisk händelse inom 6 månader före aferes.
    6. På antikoagulationsmedel som skulle vara osäkra att övergående hålla för medicinska ingrepp.
    7. Okontrollerad diabetes mellitus (DM) eller hypertoni (HTN).
22. Stor operation inom 4 veckor före aferes eller planerad inom 4 veckor efter administrering av KYV-101. För operation planerad efter 4 veckor efter administrering av KYV-101, diskutera med utredaren.
23. Historik av någon annan neurologisk störning eller medicinskt tillstånd som utredaren anser skulle öka risken för deltagaren, inklusive krampanfall.
24. Kontraindikationer eller livshotande allergier, överkänslighet eller intolerans mot KYV-101 eller dess hjälpämnen, inklusive dimetylsulfoxid; cyklofosfamid (CYC) eller fludarabin (FLU); eller tocilizumab.
25. Gravid eller ammande; eller planerar att bli gravid eller amma inom 24 månader efter att ha fått KYV-101-infusionen.
26. Ovillig att delta i långtidsuppföljning för säkerhetsövervakning efter CA T-behandling.