NeuroFLiPP: 脂肪肝疾患における神経炎症のパラメトリック PET

アルツハイマー病および関連認知症 (ADRD) は最も一般的な認知症であり、米国で約 600 万人が罹患しており、65 歳以上の成人の死因の第 5 位となっています。 ADRD の研究は伝統的に脳と中枢神経系に焦点を当ててきました。 それにもかかわらず、この分野では、末梢臓器の機能不全および全身性炎症がADRDに及ぼす影響を調査するという関心も浮上している。 特に、米国の人口の 3 分の 1 が罹患している最も一般的な慢性肝疾患である MASLD は、糖尿病や高血圧など、AD と共通の危険因子をいくつか共有しています。 遡及的臨床研究では、MASLD と認知機能低下および ADRD のリスク増加との関連が示されました。 最近のマウスモデル研究では、MASLDのより重篤な形態である代謝機能不全関連脂肪性肝炎（MASH）における慢性肝炎症が神経炎症を誘発し、野生型マウスではADの兆候を引き起こし、野生型マウスではADの病理学的兆候を促進する可能性があることがさらに示されている。肝臓-脳軸を通るADマウス。 MASLD は有病率が高く、その範囲が広いため、これらの前臨床所見は、肝臓-脳軸を研究し、MASLD から ADRD への関連の可能性を理解することが極めて重要な臨床的重要性を強調しています。 この研究は、ADRD治療の新しい治療標的を特定する機会を開く可能性を秘めています。

臨床AD評価における神経画像診断の頻繁な使用から予測されるように、非侵襲画像診断はADRDにおける肝脳研究において重要な役割を果たす可能性がある。 しかし、肝臓と脳の炎症クロストークの臨床画像化は簡単ではありません。 現在、肝炎症を臨床的に評価するための画像法は、侵襲的肝生検を除いて存在しません。 18F-フルオロデオキシグルコース (FDG) PET は、がんの診断や化学療法への反応など、急性炎症の画像化に使用されています。 それにもかかわらず、標準的なFDG-PETは主に全体的なグルコース代謝を評価し、研究者の以前の研究で示されているように、慢性肝炎症を評価する可能性を実証していませんでした。 神経炎症の画像化は、標的放射性トレーサー（例：トランスロケータータンパク質リガンド 18F-DPA-714）を使用した PET を使用して一般的に行われています。 ただし、このようなカスタム放射性トレーサーは高価であり、合成失敗率も無視できません。 さらに、遺伝的変異により、人間の脳におけるこれらの放射性トレーサーの結合が低下する可能性もあります。 その結果、肝臓脳炎症の非侵襲的イメージングは​​広く利用も利用もされておらず、それが関連する研究の方向性を大きく妨げている可能性があります。

この研究の目標は、肝臓と脳の炎症を同時に評価する実用的な PET イメージング ソリューションを可能にし、その技術を MASLD 関連の ADRD の発症と進行を調査するために応用することです。 研究者のソリューションには高価なカスタム放射性トレーサは必要ありませんが、広く入手可能で手頃な価格の 18F-FDG が必要です。 標準的なFDG-PETが焦点を当てているグルコース代謝のイメージングとは異なり、提案された方法は、動的FDG-PETスキャンと高度なトレーサー動態モデリングを使用したグルコース輸送の定量化を活用しています。 この概念は、MASLD における慢性肝炎症を評価するための肝臓パラメトリック PET 法を開発するために、この研究チームによって研究されてきました。 40人を超えるMAFLD患者を対象とした研究者らの臨床研究では、血液から肝臓へのFDG輸送率の低下が、生検で判定される肝炎症の程度の高さと密接に関連していることが示された。 このプロジェクトの焦点は、グルコース輸送仮説を利用して、慢性神経炎症も評価するための FDG を開発することです。

研究者の肝臓パラメトリック PET 法と同様に、開発されるこの「脳パラメトリック PET」法には、血液から脳への FDG 輸送速度を測定するための動的 PET イメージングとトレーサー動態モデリングが必要です。 しかし、トレーサー動態モデリングを実行するには血液入力関数が必要であるため、脳内のFDG輸送速度を定量化することは従来困難でした。 脳の画像化に使用される場合、従来の PET スキャナは通常 15 ～ 25cm の短い軸方向視野しか持たず、主要な血液プール (例: 左心室や上行大動脈) を同時にカバーして画像を抽出することができません。 -派生入力関数。 利用可能な唯一の血液プールは頸動脈であり、そのサイズは比較的小さく (直径は平均 6 mm)、臨床 PET の空間分解能が限られている (3 ～ 6 mm) ため、深刻な部分体積効果を受けます。 その結果、従来、脳内のFDG動態定量化には動脈血サンプリングが必要でしたが、これは侵襲的であり、煩雑な作業でした。 この入力機能の課題は、最近、全身の動的イメージングにより適した新しい長軸視野 (FOV) PET スキャナーの出現によって克服されました。たとえば、病院に設置された世界初の長さ 2 m の uEXPLORER スキャナーです。カリフォルニア大学デイビス医療センター。 これらのスキャナーによる長い軸方向 FOV のダイナミック PET イメージングは​​、常に主要な血液プールを同時にカバーして、脳 FDG 動態定量化のための画像由来の入力関数を抽出することができ、脳パラメトリック イメージングを実現可能にします。

このプロジェクトの主な革新には、神経炎症を評価するための脳パラメトリック FDG-PET の開発と、MASLD 関連の ADRD における肝臓と脳の炎症クロストークを調査するためのその応用が含まれます。 FDG メソッドは、18F-DPA-714 放射性トレーサーを使用して検証されます。 このプロジェクトの成功により、肝臓の炎症と神経炎症の同時評価を可能にするPETイメージングの新たな能力が提供され、肝臓と脳の炎症のクロストークを調査するための臨床ADRD研究のギャップが埋められることになる。 この PET 法は、MAFLD がヒトの ADRD 病理を引き起こし、寄与するかどうか、またどのように寄与するかを理解し、画像所見を認知検査と結び付けるための独自の画像ツールを提供します。