NeuroFLiPP: PET paramétrico de neuroinflamação na doença hepática gordurosa

A doença de Alzheimer e demências relacionadas (ADRD) é a forma mais comum de demência, afetando aproximadamente 6 milhões de pessoas nos Estados Unidos (EUA) e é a quinta principal causa de morte em adultos com 65 anos ou mais. A pesquisa do ADRD tem se concentrado tradicionalmente no cérebro e no sistema neural central. No entanto, também surgiram interesses na área para investigar o impacto da disfunção orgânica periférica e da inflamação sistêmica na ADRD. Particularmente a MASLD, a doença hepática crónica mais comum que afecta um terço da população nos Estados Unidos, partilha vários factores de risco comuns com a DA, por exemplo, diabetes e hipertensão. Estudos clínicos retrospectivos mostraram uma associação de MASLD com riscos aumentados de declínio cognitivo e ADRD. Estudos recentes em modelos de camundongos indicaram ainda que a inflamação crônica do fígado na esteatohepatite associada à disfunção metabólica (MASH), uma forma mais grave de MASLD, pode induzir neuroinflamação e levar a sinais de DA em camundongos do tipo selvagem e acelerar sinais patológicos de DA em Camundongos com DA através do eixo fígado-cérebro. Devido à alta prevalência de MASLD e ao seu amplo espectro, estes achados pré-clínicos enfatizam um significado clínico vital para estudar o eixo fígado-cérebro e compreender possíveis ligações de MASLD com ADRD. Esta pesquisa tem o potencial de abrir oportunidades para a identificação de novos alvos terapêuticos para o tratamento de ADRD.

A imagem não invasiva pode desempenhar um papel essencial na pesquisa fígado-cérebro na ADRD, conforme projetado a partir do uso frequente de neuroimagem na avaliação clínica da DA. No entanto, a imagem clínica do crosstalk da inflamação fígado-cérebro não é trivial. Atualmente não existem métodos de imagem para avaliar clinicamente a inflamação hepática, exceto a biópsia hepática invasiva. PET com 18F-flurodeoxiglicose (FDG) tem sido usado para imagens de inflamação aguda, como no diagnóstico de câncer e na resposta à quimioterapia. No entanto, o FDG-PET padrão avalia principalmente o metabolismo geral da glicose e não demonstrou potencial para avaliar a inflamação crônica do fígado, conforme mostrado no trabalho anterior dos investigadores. A imagem da neuroinflamação tem sido comumente realizada usando PET com um radiotraçador direcionado (por exemplo, ligante de proteína translocadora 18F-DPA-714). No entanto, tais radiotraçadores personalizados são caros, com uma taxa de falha de síntese não negligenciável. Além disso, a variação genética também pode resultar na baixa ligação destes radiotraçadores no cérebro humano. Como resultado, a imagem não invasiva da inflamação fígado-cérebro não tem sido amplamente disponível e utilizada, o que por sua vez pode ter dificultado bastante a direção da pesquisa relacionada.

O objetivo desta pesquisa é permitir uma solução prática de imagem PET para a avaliação simultânea da inflamação do fígado e do cérebro e aplicar a técnica para investigar o início e a progressão da ADRD relacionada ao MASLD. A solução dos investigadores não precisa de um radiotraçador personalizado caro, mas do 18F-FDG amplamente acessível e acessível. Ao contrário da imagem do metabolismo da glicose em que o FDG-PET padrão se concentra, o método proposto explora a quantificação do transporte de glicose usando varredura dinâmica de FDG-PET e modelagem cinética de traçador avançado. Este conceito foi explorado por esta equipe de investigadores para desenvolver um método PET paramétrico do fígado para avaliar a inflamação hepática crônica no MASLD. O estudo clínico do investigador com mais de 40 pacientes com MAFLD mostrou que uma taxa mais baixa de transporte de FDG do sangue para o fígado estava intimamente associada a graus mais elevados de inflamação hepática determinada por biópsia. O foco deste projeto é utilizar a hipótese do transporte de glicose para desenvolver FDG para avaliar também a neuroinflamação crônica.

Assim como o método PET paramétrico do fígado do investigador, este método de "PET paramétrico cerebral" a ser desenvolvido requer imagens PET dinâmicas e modelagem cinética do traçador para medir a taxa de transporte de FDG do sangue para o cérebro. No entanto, é convencionalmente desafiador quantificar a taxa de transporte de FDG no cérebro devido à necessidade de uma função de entrada de sangue para realizar a modelagem cinética do traçador. Quando usados ​​para imagens cerebrais, os scanners PET tradicionais, que geralmente têm um campo de visão axial curto de 15 a 25 cm, não são capazes de cobrir uma grande quantidade de sangue (por exemplo, o ventrículo esquerdo ou a aorta ascendente) simultaneamente para extrair uma imagem. função de entrada derivada. O único reservatório de sangue disponível é a artéria carótida, que é de tamanho relativamente pequeno (em média 6 mm de diâmetro) e sofre graves efeitos de volume parcial devido à resolução espacial limitada do PET clínico (3-6 mm). Como resultado, a amostragem de sangue arterial é convencionalmente necessária para a quantificação cinética de FDG no cérebro, o que, no entanto, é invasivo e trabalhoso. Este desafio da função de entrada foi recentemente superado pelo advento de novos scanners PET com campo de visão axial longo (FOV) que são mais adequados para imagens dinâmicas de corpo inteiro, por exemplo, o primeiro scanner uEXPLORER de 2 m de comprimento do mundo instalado no Centro Médico da UC Davis. A imagem PET dinâmica nesses scanners de um FOV axial longo sempre pode cobrir grandes reservatórios de sangue simultaneamente para extrair uma função de entrada derivada de imagem para quantificação cinética de FDG cerebral, tornando viável a imagem paramétrica cerebral.

A principal inovação deste projeto inclui o desenvolvimento de FDG-PET paramétrico cerebral para avaliar a neuroinflamação e sua aplicação para explorar crosstalk de inflamação fígado-cérebro em ADRD relacionado ao MASLD. O método FDG será validado utilizando o radiotraçador 18F-DPA-714. O sucesso deste projeto oferecerá uma nova capacidade de imagens PET para permitir a avaliação simultânea da inflamação e neuroinflamação do fígado, preenchendo assim uma lacuna na pesquisa clínica de ADRD para investigar o crosstalk da inflamação fígado-cérebro. Este método PET fornecerá uma ferramenta de imagem única para entender se e como o MAFLD pode desencadear e contribuir para patologias ADRD em humanos e vincular os achados de imagem com testes cognitivos.