NeuroFLiPP：脂肪肝疾病神经炎症的参数 PET

阿尔茨海默氏病及相关痴呆症 (ADRD) 是最常见的痴呆症，影响美国 (US) 约 600 万人，是 65 岁及以上成年人的第五大死因。 ADRD 的研究传统上集中在大脑和中枢神经系统。 尽管如此，该领域也出现了研究外周器官功能障碍和全身炎症对 ADRD 影响的兴趣。 特别是 MASLD，这是一种最常见的慢性肝病，影响着美国三分之一的人口，它与 AD 有几个共同的危险因素，例如糖尿病和高血压。 回顾性临床研究表明，MASLD 与认知能力下降和 ADRD 风险增加相关。 最近的小鼠模型研究进一步表明，代谢功能障碍相关脂肪性肝炎（MASH）（一种更严重的 MASLD 形式）中的慢性肝脏炎症可以诱发神经炎症，导致野生型小鼠出现 AD 症状，并加速野生型小鼠 AD 的病理症状。 AD小鼠通过肝脑轴。 由于 MASLD 的高患病率及其广泛性，这些临床前发现对于研究肝脑轴并了解 MASLD 与 ADRD 的可能联系具有重要的临床意义。 这项研究有可能为确定 ADRD 治疗的新治疗靶点提供机会。

从神经影像学在临床 AD 评估中的频繁使用来看，无创成像可能在 ADRD 的肝脑研究中发挥重要作用。 然而，肝脑炎症串扰的临床影像学并非无足轻重。 目前临床上除了侵入性肝活检外，尚无评估肝脏炎症的影像学方法。 18F-氟脱氧葡萄糖 (FDG) PET 已用于急性炎症成像，例如癌症诊断和化疗反应。 尽管如此，正如研究人员之前的工作所示，标准 FDG-PET 主要评估整体葡萄糖代谢，并没有表现出评估慢性肝脏炎症的潜力。 神经炎症成像通常使用 PET 和靶向放射性示踪剂（例如易位蛋白配体 18F-DPA-714）进行。 然而，这种定制放射性示踪剂价格昂贵，合成失败率不可忽略。 此外，遗传变异也可能导致这些放射性示踪剂在人脑中的结合力较低。 因此，肝脑炎症的无创成像尚未得到广泛应用和利用，这反过来可能在很大程度上阻碍了相关研究方向。

本研究的目标是提供一种实用的 PET 成像解决方案，用于同时评估肝脏和大脑炎症，并应用该技术研究 MASLD 相关的 ADRD 发病和进展。 研究人员的解决方案不需要昂贵的定制放射性示踪剂，而是需要广泛使用且负担得起的 18F-FDG。 与标准 FDG-PET 重点关注的葡萄糖代谢成像不同，所提出的方法利用动态 FDG-PET 扫描和先进的示踪动力学模型来量化葡萄糖转运。 该研究小组探索了这一概念，开发了一种肝脏参数 PET 方法，用于评估 MASLD 的慢性肝脏炎症。 研究人员对 40 多名 MAFLD 患者进行的临床研究表明，较低的血液至肝脏 FDG 转运率与活检确定的较高级别的肝脏炎症密切相关。 该项目的重点是利用葡萄糖转运假说来开发 FDG，以评估慢性神经炎症。

与研究者的肝脏参数 PET 方法一样，这种待开发的“脑参数 PET”方法需要动态 PET 成像和示踪动力学模型来测量血液到大脑的 FDG 转运速率。 然而，由于需要血液输入功能来执行示踪动力学建模，因此量化大脑中 FDG 的转运速率通常具有挑战性。 当用于脑部成像时，传统的 PET 扫描仪通常具有 15-25 厘米的短轴向视野，无法同时覆盖主要血池（例如左心室或升主动脉）以提取图像-派生输入函数。 唯一可用的血池是颈动脉，其尺寸相对较小（平均直径为6毫米），并且由于临床PET的空间分辨率（3-6毫米）有限而遭受严重的部分体积效应。 因此，传统上需要动脉血采样来定量大脑中的 FDG 动力学，但这具有侵入性且劳动繁琐。 最近，新型长轴向视场 (FOV) PET 扫描仪的出现克服了这一输入功能挑战，该扫描仪更适合全身动态成像，例如，安装在医院的世界上第一台 2 米长的 uEXPLORER 扫描仪加州大学戴维斯分校医学中心。 这些长轴视场扫描仪上的动态 PET 成像始终可以同时覆盖主要血池，以提取图像衍生的输入函数进行脑 FDG 动力学定量，从而使脑参数成像成为可能。

该项目的主要创新包括开发用于评估神经炎症的脑参数化 FDG-PET 及其在 MASLD 相关 ADRD 中探索肝脑炎症串扰的应用。 FDG 方法将使用 18F-DPA-714 放射性示踪剂进行验证。 该项目的成功将为PET成像提供一种新的能力，能够同时评估肝脏炎症和神经炎症，从而填补ADRD临床研究研究肝脑炎症串扰的空白。 这种 PET 方法将提供一种独特的成像工具，以了解 MAFLD 是否以及如何触发和导致人类 ADRD 病理，并将成像结果与认知测试联系起来。