NeuroFLiPP: параметрическая ПЭТ нейровоспаления при жировой болезни печени

Болезнь Альцгеймера и связанная с ней деменция (ADRD) — наиболее распространенная форма деменции, от которой страдают примерно 6 миллионов человек в Соединенных Штатах (США), и пятая по значимости причина смерти среди взрослых в возрасте 65 лет и старше. Исследования ADRD традиционно фокусируются на головном мозге и центральной нервной системе. Тем не менее, в этой области также возник интерес к изучению влияния дисфункции периферических органов и системного воспаления на ADRD. В частности, MASLD, наиболее распространенное хроническое заболевание печени, от которого страдает одна треть населения в Соединенных Штатах, имеет несколько общих с AD факторов риска, например, диабет и гипертонию. Ретроспективные клинические исследования показали связь MASLD с повышенным риском снижения когнитивных функций и ADRD. Недавние исследования на мышах также показали, что хроническое воспаление печени при стеатогепатите, связанном с метаболической дисфункцией (MASH), более тяжелой форме MASLD, может индуцировать нейровоспаление и приводить к появлению признаков AD у мышей дикого типа и ускорять патологические признаки AD у мышей дикого типа. Мышей с болезнью Альцгеймера через ось печень-мозг. Из-за высокой распространенности MASLD и его широкого спектра эти доклинические результаты подчеркивают жизненно важное клиническое значение для изучения оси печень-мозг и понимания возможных связей между MASLD и ADRD. Это исследование может открыть возможности для определения новых терапевтических целей для лечения ADRD.

Неинвазивная визуализация может играть важную роль в исследованиях печени и мозга при ADRD, о чем свидетельствует частое использование нейровизуализации при клинической оценке AD. Однако клиническая визуализация перекрестного воспаления печени и головного мозга не является тривиальной. В настоящее время не существует методов визуализации для клинической оценки воспаления печени, за исключением инвазивной биопсии печени. ПЭТ с 18F-фтордезоксиглюкозой (ФДГ) использовалась для визуализации острого воспаления, например, при диагностике рака и реакции на химиотерапию. Тем не менее, стандартная ФДГ-ПЭТ в основном оценивает общий метаболизм глюкозы и не продемонстрировала потенциала для оценки хронического воспаления печени, как было показано в предыдущей работе исследователей. Визуализацию нейровоспаления обычно проводят с использованием ПЭТ с таргетным радиофармпрепаратом (например, лигандом транслокаторного белка 18F-DPA-714). Однако такие специальные радиоиндикаторы дороги, а частота неудач синтеза незначительна. Кроме того, генетическая изменчивость может также приводить к низкому связыванию этих радиофармпрепаратов в мозге человека. В результате неинвазивная визуализация воспаления печени и головного мозга не получила широкого доступа и не использовалась, что, в свою очередь, могло в значительной степени затруднить соответствующее направление исследований.

Целью этого исследования является создание практического решения ПЭТ-визуализации для одновременной оценки воспаления печени и головного мозга, а также применение этой техники для изучения возникновения и прогрессирования ADRD, связанного с MASLD. Решение исследователей требует не дорогого индивидуального радиофармпрепарата, а широко доступного и недорогого 18F-ФДГ. В отличие от визуализации метаболизма глюкозы, на которой фокусируется стандартная ФДГ-ПЭТ, предлагаемый метод использует количественную оценку транспорта глюкозы с использованием динамического сканирования ФДГ-ПЭТ и расширенного кинетического моделирования с использованием индикаторов. Эта концепция была изучена этой группой исследователей для разработки метода параметрической ПЭТ печени для оценки хронического воспаления печени при MASLD. Клиническое исследование более 40 пациентов с МАЖБП, проведенное исследователем, показало, что более низкая скорость транспорта ФДГ из крови в печень была тесно связана с более высокой степенью воспаления печени, определяемого биопсией. Целью этого проекта является использование гипотезы транспорта глюкозы для разработки ФДГ для оценки хронического нейровоспаления.

Как и метод параметрической ПЭТ печени исследователя, этот метод «параметрической ПЭТ мозга», который предстоит разработать, требует динамической ПЭТ-визуализации и кинетического моделирования индикаторов для измерения скорости транспорта ФДГ из крови в мозг. Однако количественно оценить скорость транспорта ФДГ в головном мозге традиционно сложно из-за необходимости в функции поступления в кровь для выполнения кинетического моделирования индикатора. При использовании для визуализации головного мозга традиционные ПЭТ-сканеры, которые обычно имеют короткое осевое поле зрения 15–25 см, не способны одновременно охватить основной пул крови (например, левый желудочек или восходящую аорту) для получения изображения. -производная входная функция. Единственным доступным пулом крови является сонная артерия, которая имеет относительно небольшой размер (в среднем 6 мм в диаметре) и страдает от серьезных эффектов частичного объема из-за ограниченного пространственного разрешения клинической ПЭТ (3-6 мм). В результате для количественной оценки кинетики ФДГ в головном мозге обычно требуется забор артериальной крови, что, однако, является инвазивным и трудоемким. Эта проблема с функцией ввода недавно была решена благодаря появлению новых ПЭТ-сканеров с длинным осевым полем зрения (FOV), которые больше подходят для динамической визуализации всего тела, например, первого в мире сканера uEXPLORER длиной 2 м, установленного в Медицинский центр Калифорнийского университета в Дэвисе. Динамическая ПЭТ-визуализация на этих сканерах с длинным осевым полем зрения всегда может одновременно охватить основные пулы крови, чтобы извлечь полученную из изображения входную функцию для количественной оценки кинетики ФДГ мозга, что делает возможной параметрическую визуализацию мозга.

Основным нововведением этого проекта является разработка параметрической ФДГ-ПЭТ головного мозга для оценки нейровоспаления и ее применение для изучения перекрестных помех воспаления печени и головного мозга при ADRD, связанном с MASLD. Метод ФДГ будет проверен с использованием радиофармпрепарата 18Ф-ДПА-714. Успех этого проекта откроет новые возможности ПЭТ-визуализации, позволяющие одновременно оценивать воспаление печени и нейровоспаление, тем самым заполняя пробел в клинических исследованиях ADRD по изучению перекрестных помех при воспалении печени и мозга. Этот метод ПЭТ предоставит уникальный инструмент визуализации, позволяющий понять, может ли и каким образом MAFLD вызывать и способствовать развитию патологий ADRD у людей, а также связать результаты визуализации с когнитивным тестированием.