NeuroFLiPP : TEP paramétrique de la neuroinflammation dans la stéatose hépatique

La maladie d'Alzheimer et les démences associées (ADRD) est la forme de démence la plus courante, affectant environ 6 millions de personnes aux États-Unis (US), et constitue la cinquième cause de décès chez les adultes âgés de 65 ans et plus. La recherche de l'ADRD s'est traditionnellement concentrée sur le cerveau et le système neuronal central. Néanmoins, des intérêts ont également émergé dans le domaine pour étudier l’impact du dysfonctionnement des organes périphériques et de l’inflammation systémique sur la MDA. En particulier, la MASLD, la maladie hépatique chronique la plus courante qui touche un tiers de la population aux États-Unis, partage plusieurs facteurs de risque communs avec la MA, par exemple le diabète et l'hypertension. Des études cliniques rétrospectives ont montré une association entre le MASLD et des risques accrus de déclin cognitif et de ADRD. Des études récentes sur des modèles murins ont en outre indiqué qu'une inflammation chronique du foie dans la stéatohépatite associée à un dysfonctionnement métabolique (MASH), une forme plus grave de MASLD, peut induire une neuroinflammation et conduire à des signes de MA chez les souris de type sauvage et accélérer les signes pathologiques de MA chez Souris AD à travers l’axe foie-cerveau. En raison de la forte prévalence du MASLD et de son large spectre, ces résultats précliniques soulignent l’importance clinique vitale d’étudier l’axe foie-cerveau et de comprendre les liens possibles entre le MASLD et l’ADRD. Cette recherche a le potentiel d’ouvrir des opportunités pour identifier de nouvelles cibles thérapeutiques pour le traitement de la ADRD.

L’imagerie non invasive peut jouer un rôle essentiel dans la recherche foie-cerveau sur la MAAD, comme le montre l’utilisation fréquente de la neuroimagerie dans l’évaluation clinique de la MA. Cependant, l’imagerie clinique de la diaphonie entre l’inflammation foie et cerveau n’est pas anodine. Il n’existe actuellement aucune méthode d’imagerie permettant d’évaluer cliniquement l’inflammation hépatique, à l’exception de la biopsie hépatique invasive. La TEP au 18F-flurodésoxyglucose (FDG) a été utilisée pour l'imagerie d'inflammations aiguës, par exemple dans le diagnostic du cancer et la réponse à la chimiothérapie. Néanmoins, le FDG-PET standard évalue principalement le métabolisme global du glucose et n'a pas démontré de potentiel pour évaluer l'inflammation chronique du foie, comme le montrent les travaux antérieurs des enquêteurs. L'imagerie de la neuroinflammation a été couramment réalisée à l'aide de la TEP avec un radiotraceur ciblé (par exemple, le ligand de la protéine translocatrice 18F-DPA-714). Cependant, ces radiotraceurs personnalisés sont coûteux et présentent un taux d’échec de synthèse non négligeable. En outre, la variation génétique peut également entraîner une faible liaison de ces radiotraceurs dans le cerveau humain. En conséquence, l’imagerie non invasive de l’inflammation foie-cerveau n’est pas largement disponible ni utilisée, ce qui pourrait avoir largement entravé l’orientation de la recherche correspondante.

Le but de cette recherche est de mettre au point une solution pratique d'imagerie TEP pour l'évaluation simultanée de l'inflammation du foie et du cerveau et d'appliquer la technique pour étudier l'apparition et la progression de l'ADRD liée au MASLD. La solution des enquêteurs ne nécessite pas de radiotraceur personnalisé coûteux, mais du 18F-FDG, largement accessible et abordable. Contrairement à l’imagerie du métabolisme du glucose sur laquelle se concentre la norme FDG-PET, la méthode proposée exploite la quantification du transport du glucose à l’aide de l’analyse dynamique FDG-PET et de la modélisation cinétique avancée des traceurs. Ce concept a été exploré par cette équipe de chercheurs pour développer une méthode TEP paramétrique hépatique pour évaluer l'inflammation hépatique chronique dans le MASLD. L'étude clinique menée par l'investigateur auprès de plus de 40 patients atteints de MAFLD a montré qu'un taux plus faible de transport du FDG du sang vers le foie était étroitement associé à des grades plus élevés d'inflammation hépatique déterminée par biopsie. L'objectif de ce projet est d'utiliser l'hypothèse du transport du glucose pour développer le FDG afin d'évaluer également la neuroinflammation chronique.

Comme la méthode TEP paramétrique hépatique de l'investigateur, cette méthode de « TEP paramétrique cérébrale » à développer nécessite une imagerie TEP dynamique et une modélisation cinétique du traceur pour mesurer un taux de transport du FDG du sang au cerveau. Cependant, il est classiquement difficile de quantifier le taux de transport du FDG dans le cerveau en raison de la nécessité d’une fonction d’entrée de sang pour effectuer la modélisation cinétique du traceur. Lorsqu'ils sont utilisés pour l'imagerie cérébrale, les scanners TEP traditionnels, qui ont généralement un court champ de vision axial de 15 à 25 cm, ne sont pas capables de couvrir simultanément une importante réserve de sang (par exemple, le ventricule gauche ou l'aorte ascendante) pour extraire une image. -fonction d'entrée dérivée. Le seul pool sanguin disponible est l'artère carotide qui est de taille relativement petite (en moyenne 6 mm de diamètre) et souffre de graves effets de volume partiel en raison de la résolution spatiale limitée de la TEP clinique (3-6 mm). En conséquence, un prélèvement de sang artériel est classiquement requis pour la quantification cinétique du FDG dans le cerveau, ce qui est cependant invasif et fastidieux. Ce défi de fonction d'entrée a été récemment surmonté par l'avènement de nouveaux scanners TEP à champ de vision axial (FOV) long, plus adaptés à l'imagerie dynamique du corps total, par exemple, le premier scanner uEXPLORER de 2 m de long au monde installé au Centre médical UC Davis. L'imagerie TEP dynamique sur ces scanners d'un champ de vision axial long peut toujours couvrir simultanément les principales réserves sanguines pour extraire une fonction d'entrée dérivée de l'image pour la quantification cinétique du FDG cérébral, rendant ainsi l'imagerie paramétrique cérébrale réalisable.

L'innovation majeure de ce projet comprend le développement du FDG-PET paramétrique cérébral pour évaluer la neuroinflammation et son application pour explorer la diaphonie de l'inflammation foie-cerveau dans l'ADRD liée au MASLD. La méthode FDG sera validée à l'aide du radiotraceur 18F-DPA-714. Le succès de ce projet offrira une nouvelle capacité de l’imagerie TEP à permettre une évaluation simultanée de l’inflammation hépatique et de la neuroinflammation, comblant ainsi une lacune dans la recherche clinique sur l’ADRD pour étudier la diaphonie entre l’inflammation foie-cerveau. Cette méthode TEP fournira un outil d'imagerie unique pour comprendre si et comment la MAFLD peut déclencher et contribuer aux pathologies ADRD chez l'homme et relier les résultats de l'imagerie aux tests cognitifs.