NeuroFLiPP: 지방간 질환의 신경염증에 대한 파라메트릭 PET

알츠하이머병 및 관련 치매(ADRD)는 가장 흔한 형태의 치매로, 미국(US)에서 약 600만 명에게 영향을 미치고 있으며, 65세 이상 성인의 사망 원인 5위입니다. ADRD의 연구는 전통적으로 뇌와 중추신경계에 초점을 맞춰왔습니다. 그럼에도 불구하고 말초 기관 기능 장애 및 전신 염증이 ADRD에 미치는 영향을 조사하기 위한 관심이 현장에서도 나타났습니다. 특히 미국 인구의 1/3에 영향을 미치는 가장 흔한 만성 간 질환인 MASLD는 당뇨병 및 고혈압과 같은 AD와 관련된 몇 가지 일반적인 위험 요소를 공유합니다. 후향적 임상 연구에서는 MASLD가 인지 저하 및 ADRD 위험 증가와 연관성이 있음을 보여주었습니다. 최근 마우스 모델 연구에 따르면 더 심각한 형태의 MASLD인 대사 기능 장애 관련 지방간염(MASH)의 만성 간 염증이 야생형 마우스에서 신경염증을 유발하고 AD 징후를 유발할 수 있으며, AD의 병리학적 징후를 가속화할 수 있음이 추가로 나타났습니다. 간-뇌 축을 통한 AD 마우스. MASLD의 유병률이 높고 스펙트럼이 넓기 때문에 이러한 전임상 결과는 간-뇌 축을 연구하고 MASLD에서 ADRD까지의 가능한 연관성을 이해하는 데 중요한 임상적 중요성을 강조합니다. 이 연구는 ADRD 치료를 위한 새로운 치료 목표를 식별할 수 있는 기회를 열 가능성이 있습니다.

비침습적 영상화는 임상 AD 평가에서 신경 영상화의 빈번한 사용으로 예상되는 ADRD의 간-뇌 연구에서 필수적인 역할을 할 수 있습니다. 그러나 간-뇌 염증 누화의 임상 영상은 사소한 것이 아닙니다. 현재 침습적 간 생검을 제외하고 임상적으로 간 염증을 평가할 수 있는 영상 방법은 없습니다. 18F-플루로데옥시글루코스(FDG) PET는 암 진단 및 화학요법에 대한 반응과 같은 급성 염증을 영상화하는 데 사용되었습니다. 그럼에도 불구하고 표준 FDG-PET는 주로 전반적인 포도당 대사를 평가하며 연구자들의 이전 연구에서 볼 수 있듯이 만성 간 염증을 평가할 가능성을 보여주지 못했습니다. 신경염증의 영상화는 일반적으로 표적 방사성 추적자(예: 전위 단백질 리간드 18F-DPA-714)가 포함된 PET를 사용하여 추구되었습니다. 그러나 이러한 맞춤형 방사성 추적자는 무시할 수 없는 합성 실패율로 인해 비용이 많이 듭니다. 더욱이, 유전적 변이로 인해 인간 뇌에서 이러한 방사성추적자의 결합이 낮아질 수도 있습니다. 결과적으로 간-뇌 염증의 비침습적 영상화는 널리 이용 및 활용되지 않았으며, 이는 결국 관련 연구 방향을 크게 방해했을 수 있습니다.

이 연구의 목표는 간 및 뇌 염증을 동시에 평가할 수 있는 실용적인 PET 영상 솔루션을 구현하고 MASLD 관련 ADRD 발병 및 진행을 조사하는 기술을 적용하는 것입니다. 연구자의 솔루션에는 값비싼 맞춤형 방사성 추적기가 필요하지 않고 널리 접근 가능하고 저렴한 18F-FDG가 필요합니다. 표준 FDG-PET가 중점을 두는 포도당 대사 영상화와 달리 제안된 방법은 동적 FDG-PET 스캐닝 및 고급 추적 동역학 모델링을 사용하여 포도당 수송의 정량화를 활용합니다. 이 개념은 MASLD의 만성 간 염증을 평가하기 위한 간 파라메트릭 PET 방법을 개발하기 위해 이 조사팀에 의해 탐구되었습니다. 40명이 넘는 MAFLD 환자를 대상으로 한 연구자의 임상 연구에서는 혈액에서 간으로의 FDG 수송 속도가 낮을수록 생검으로 결정된 간 염증의 등급이 높은 것과 밀접하게 연관되어 있음이 나타났습니다. 이 프로젝트의 초점은 포도당 수송 가설을 활용하여 만성 신경염증을 평가하기 위한 FDG를 개발하는 것입니다.

연구자의 간 매개변수 PET 방법과 마찬가지로 개발될 이 "뇌 매개변수 PET" 방법에는 혈액에서 뇌로의 FDG 이동 속도를 측정하기 위한 동적 PET 영상 및 추적자 동역학 모델링이 필요합니다. 그러나 추적자 운동 모델링을 수행하기 위한 혈액 입력 기능의 필요성으로 인해 뇌의 FDG 수송 속도를 정량화하는 것은 일반적으로 어렵습니다. 뇌 영상 촬영에 사용할 경우 일반적으로 축 시야각이 15~25cm로 짧은 기존 PET 스캐너는 주요 혈액 풀(예: 좌심실 또는 상행 대동맥)을 동시에 검사하여 이미지를 추출할 수 없습니다. -파생 입력 함수. 유일하게 이용 가능한 혈액 풀은 상대적으로 작은 크기(평균 직경 6mm)를 갖고 임상 PET의 제한된 공간 해상도(3-6mm)로 인해 심각한 부분 용적 영향을 받는 경동맥입니다. 결과적으로, 뇌의 FDG 동역학 정량화를 위해서는 일반적으로 동맥혈 샘플링이 필요하지만 이는 침습적이고 노동이 지루합니다. 이러한 입력 기능 문제는 최근 전신 동적 이미징에 더 적합한 새로운 장축 시야(FOV) PET 스캐너(예: 세계 최초의 2m 길이 uEXPLORER 스캐너)의 출현으로 극복되었습니다. UC 데이비스 메디컬 센터. 장축 FOV 스캐너의 동적 PET 이미징은 항상 주요 혈액 풀을 동시에 포괄하여 뇌 FDG 운동 정량화를 위한 이미지 파생 입력 기능을 추출할 수 있으므로 뇌 매개변수 이미징이 가능해집니다.

이 프로젝트의 주요 혁신에는 신경염증을 평가하기 위한 뇌 매개변수 FDG-PET의 개발과 MASLD 관련 ADRD에서 간-뇌 염증 누화를 탐색하기 위한 적용이 포함됩니다. FDG 방법은 18F-DPA-714 방사성추적자를 사용하여 검증됩니다. 이 프로젝트의 성공은 간 염증과 신경 염증을 동시에 평가할 수 있는 PET 영상의 새로운 기능을 제공하여 간-뇌 염증 혼선을 조사하기 위한 임상 ADRD 연구의 격차를 메울 것입니다. 이 PET 방법은 MAFLD가 인간의 ADRD 병리를 유발하고 이에 기여할 수 있는지 여부와 어떻게 기여하는지 이해하고 영상 결과를 인지 테스트와 연결할 수 있는 고유한 영상 도구를 제공합니다.