NeuroFLiPP: Parametrische PET der Neuroinflammation bei Fettlebererkrankungen

Die Alzheimer-Krankheit und verwandte Demenzerkrankungen (ADRD) sind die häufigste Form der Demenz, von der etwa 6 Millionen Menschen in den Vereinigten Staaten (USA) betroffen sind, und die fünfthäufigste Todesursache bei Erwachsenen im Alter von 65 Jahren und älter. Die Forschung zu ADRD konzentriert sich traditionell auf das Gehirn und das zentrale Nervensystem. Dennoch sind auch auf diesem Gebiet Interessen entstanden, die Auswirkungen peripherer Organdysfunktionen und systemischer Entzündungen auf ADRD zu untersuchen. Insbesondere MASLD, die häufigste chronische Lebererkrankung, von der ein Drittel der Bevölkerung in den Vereinigten Staaten betroffen ist, weist mit AD mehrere gemeinsame Risikofaktoren auf, z. B. Diabetes und Bluthochdruck. Retrospektive klinische Studien zeigten einen Zusammenhang zwischen MASLD und erhöhtem Risiko für kognitiven Verfall und ADRD. Jüngste Studien an Mausmodellen haben außerdem gezeigt, dass eine chronische Leberentzündung bei metabolischer Dysfunktion-assoziierter Steatohepatitis (MASH), einer schwereren Form von MASLD, eine Neuroinflammation induzieren und bei Wildtyp-Mäusen zu Anzeichen von AD führen und pathologische Anzeichen von AD beschleunigen kann AD-Mäuse durch die Leber-Hirn-Achse. Aufgrund der hohen Prävalenz von MASLD und ihres breiten Spektrums unterstreichen diese präklinischen Ergebnisse die entscheidende klinische Bedeutung für die Untersuchung der Leber-Hirn-Achse und das Verständnis möglicher Zusammenhänge zwischen MASLD und ADRD. Diese Forschung hat das Potenzial, Möglichkeiten zur Identifizierung neuer therapeutischer Ziele für die ADRD-Behandlung zu eröffnen.

Nichtinvasive Bildgebung könnte eine wesentliche Rolle in der Leber-Hirn-Forschung bei ADRD spielen, wie aus der häufigen Verwendung von Neuroimaging bei der klinischen AD-Bewertung hervorgeht. Allerdings ist die klinische Bildgebung des Leber-Hirn-Entzündungs-Crosstalks nicht trivial. Derzeit gibt es außer der invasiven Leberbiopsie keine bildgebenden Verfahren zur klinischen Beurteilung einer Leberentzündung. 18F-Flurodesoxyglucose (FDG) PET wird zur Bildgebung akuter Entzündungen eingesetzt, beispielsweise in der Krebsdiagnostik und beim Ansprechen auf Chemotherapie. Nichtsdestotrotz bewertet die Standard-FDG-PET hauptsächlich den gesamten Glukosestoffwechsel und zeigte kein Potenzial für die Bewertung chronischer Leberentzündungen, wie in früheren Arbeiten der Forscher gezeigt. Die Bildgebung von Neuroinflammationen wird häufig mithilfe von PET mit einem gezielten Radiotracer (z. B. dem Translokatorproteinligand 18F-DPA-714) verfolgt. Allerdings sind solche kundenspezifischen Radiotracer teuer und weisen eine nicht zu vernachlässigende Ausfallrate bei der Synthese auf. Darüber hinaus kann genetische Variation auch zu einer geringen Bindung dieser Radiotracer im menschlichen Gehirn führen. Infolgedessen war die nichtinvasive Bildgebung von Leber-Hirn-Entzündungen nicht weit verbreitet und wurde nicht allgemein genutzt, was wiederum die entsprechende Forschungsrichtung möglicherweise stark behindert hätte.

Das Ziel dieser Forschung besteht darin, eine praktische PET-Bildgebungslösung für die gleichzeitige Beurteilung von Leber- und Gehirnentzündungen zu ermöglichen und die Technik zur Untersuchung des MASLD-bedingten ADRD-Ausbruchs und -Verlaufs anzuwenden. Die Lösung für Forscher erfordert keinen teuren kundenspezifischen Radiotracer, sondern das allgemein zugängliche und erschwingliche 18F-FDG. Im Gegensatz zur Abbildung des Glukosestoffwechsels, auf die sich die Standard-FDG-PET konzentriert, nutzt die vorgeschlagene Methode die Quantifizierung des Glukosetransports mithilfe dynamischer FDG-PET-Scans und fortschrittlicher Tracer-Kinetikmodellierung. Dieses Konzept wurde von diesem Forscherteam untersucht, um eine leberparametrische PET-Methode zur Beurteilung chronischer Leberentzündungen bei MASLD zu entwickeln. Die klinische Studie des Forschers mit über 40 MAFLD-Patienten zeigte, dass eine geringere Rate des FDG-Transports vom Blut zur Leber eng mit einem höheren Grad einer durch Biopsie festgestellten Leberentzündung verbunden war. Der Schwerpunkt dieses Projekts liegt auf der Nutzung der Glukosetransporthypothese zur Entwicklung von FDG auch zur Beurteilung chronischer Neuroinflammationen.

Wie die parametrische Leber-PET-Methode des Forschers erfordert diese zu entwickelnde „hirnparametrische PET“-Methode eine dynamische PET-Bildgebung und eine kinetische Tracer-Modellierung zur Messung einer FDG-Transportrate von Blut zu Gehirn. Allerdings ist es herkömmlicherweise schwierig, die FDG-Transportrate im Gehirn zu quantifizieren, da für die Durchführung der Tracer-Kinetikmodellierung eine Bluteingabefunktion erforderlich ist. Bei der Bildgebung des Gehirns sind herkömmliche PET-Scanner, die üblicherweise ein kurzes axiales Sichtfeld von 15–25 cm haben, nicht in der Lage, eine große Blutansammlung (z. B. den linken Ventrikel oder die aufsteigende Aorta) gleichzeitig abzudecken, um ein Bild zu extrahieren -abgeleitete Eingabefunktion. Der einzige verfügbare Blutpool ist die Halsschlagader, die relativ klein ist (durchschnittlich 6 mm Durchmesser) und aufgrund der begrenzten räumlichen Auflösung der klinischen PET (3–6 mm) unter schweren Teilvolumeneffekten leidet. Daher ist für die kinetische FDG-Quantifizierung im Gehirn üblicherweise eine arterielle Blutentnahme erforderlich, was jedoch invasiv und arbeitsintensiv ist. Diese Herausforderung bei der Eingabefunktion wurde kürzlich durch die Einführung neuer PET-Scanner mit langem axialem Sichtfeld (FOV) überwunden, die sich besser für die dynamische Ganzkörperbildgebung eignen, z. B. der weltweit erste 2 m lange uEXPLORER-Scanner, der am installiert wurde UC Davis Medical Center. Die dynamische PET-Bildgebung auf diesen Scannern mit einem langen axialen Sichtfeld kann große Blutansammlungen immer gleichzeitig abdecken, um eine bildbasierte Eingabefunktion für die kinetische FDG-Quantifizierung des Gehirns zu extrahieren, wodurch eine parametrische Bildgebung des Gehirns möglich wird.

Die wichtigste Innovation dieses Projekts umfasst die Entwicklung der parametrischen FDG-PET des Gehirns zur Beurteilung von Neuroinflammationen und ihre Anwendung zur Untersuchung des Leber-Hirn-Entzündungs-Crosstalks bei MASLD-bedingter ADRD. Die FDG-Methode wird mit dem Radiotracer 18F-DPA-714 validiert. Der Erfolg dieses Projekts wird eine neue Fähigkeit der PET-Bildgebung bieten, die gleichzeitige Beurteilung von Leberentzündungen und Neuroinflammationen zu ermöglichen und so eine Lücke in der klinischen ADRD-Forschung zur Untersuchung des Crosstalks zwischen Leber und Gehirnentzündungen zu schließen. Diese PET-Methode stellt ein einzigartiges bildgebendes Werkzeug zur Verfügung, um zu verstehen, ob und wie MAFLD ADRD-Pathologien beim Menschen auslösen und dazu beitragen kann, und um die bildgebenden Ergebnisse mit kognitiven Tests zu verknüpfen.