NeuroFLiPP: PET parametrica della neuroinfiammazione nella malattia del fegato grasso

La malattia di Alzheimer e le demenze correlate (ADRD) è la forma più comune di demenza, colpisce circa 6 milioni di persone negli Stati Uniti ed è la quinta causa di morte per gli adulti di età pari o superiore a 65 anni. La ricerca sull’ADRD si è tradizionalmente concentrata sul cervello e sul sistema neurale centrale. Tuttavia, nel campo sono emersi interessi anche per studiare l’impatto della disfunzione degli organi periferici e dell’infiammazione sistemica sull’ADRD. In particolare la MASLD, la malattia epatica cronica più comune che colpisce un terzo della popolazione negli Stati Uniti, condivide diversi fattori di rischio comuni con l’AD, ad esempio il diabete e l’ipertensione. Studi clinici retrospettivi hanno mostrato un’associazione tra MASLD e aumento del rischio di declino cognitivo e ADRD. Recenti studi su modelli murini hanno inoltre indicato che l’infiammazione cronica del fegato nella steatoepatite associata a disfunzione metabolica (MASH), una forma più grave di MASLD, può indurre neuroinfiammazione e portare a segni di AD nei topi selvatici e accelerare i segni patologici di AD in topi selvatici. Topi AD attraverso l'asse fegato-cervello. A causa dell’elevata prevalenza del MASLD e del suo ampio spettro, questi risultati preclinici sottolineano un significato clinico vitale per studiare l’asse fegato-cervello e comprendere i possibili collegamenti tra MASLD e ADRD. Questa ricerca ha il potenziale per aprire opportunità per identificare nuovi bersagli terapeutici per il trattamento dell’ADRD.

L’imaging non invasivo può svolgere un ruolo essenziale nella ricerca sul fegato e sul cervello nell’ADRD, come previsto dall’uso frequente del neuroimaging nella valutazione clinica dell’AD. Tuttavia, l’imaging clinico della diafonia infiammatoria fegato-cervello non è banale. Attualmente non esistono metodi di imaging per valutare clinicamente l’infiammazione del fegato, ad eccezione della biopsia epatica invasiva. La PET con 18F-fluorodesossiglucosio (FDG) è stata utilizzata per l'imaging dell'infiammazione acuta, ad esempio nella diagnostica del cancro e nella risposta alla chemioterapia. Tuttavia, la FDG-PET standard valuta principalmente il metabolismo complessivo del glucosio e non ha dimostrato il potenziale per valutare l’infiammazione cronica del fegato, come mostrato nel lavoro precedente dei ricercatori. L'imaging della neuroinfiammazione è stato comunemente perseguito utilizzando la PET con un radiotracciante mirato (ad esempio, il ligando proteico traslocatore 18F-DPA-714). Tuttavia, tali radiotraccianti personalizzati sono costosi e hanno un tasso di fallimento della sintesi non trascurabile. Inoltre, la variazione genetica può anche comportare un basso legame di questi radiotraccianti nel cervello umano. Di conseguenza, l’imaging non invasivo dell’infiammazione fegato-cervello non è stato ampiamente disponibile e utilizzato, il che a sua volta potrebbe aver ampiamente ostacolato la relativa direzione della ricerca.

L'obiettivo di questa ricerca è quello di realizzare una soluzione pratica di imaging PET per la valutazione simultanea dell'infiammazione del fegato e del cervello e applicare la tecnica per studiare l'insorgenza e la progressione dell'ADRD correlata al MASLD. La soluzione degli investigatori non necessita di un costoso radiotracciante personalizzato ma del 18F-FDG ampiamente accessibile ed economico. A differenza dell'imaging del metabolismo del glucosio su cui si concentra la FDG-PET standard, il metodo proposto sfrutta la quantificazione del trasporto del glucosio utilizzando la scansione dinamica FDG-PET e la modellazione cinetica avanzata del tracciante. Questo concetto è stato esplorato da questo team di ricercatori per sviluppare un metodo PET parametrico del fegato per valutare l'infiammazione cronica del fegato nella MASLD. Lo studio clinico condotto dallo sperimentatore su oltre 40 pazienti con MAFLD ha dimostrato che un tasso inferiore di trasporto di FDG dal sangue al fegato era strettamente associato a gradi più elevati di infiammazione del fegato determinata dalla biopsia. L'obiettivo di questo progetto è utilizzare l'ipotesi del trasporto del glucosio per sviluppare FDG per valutare anche la neuroinfiammazione cronica.

Come il metodo PET parametrico del fegato del ricercatore, questo metodo "PET parametrico del cervello" da sviluppare richiede l'imaging PET dinamico e la modellazione cinetica del tracciante per misurare la velocità di trasporto dell'FDG dal sangue al cervello. Tuttavia, è convenzionalmente difficile quantificare la velocità di trasporto di FDG nel cervello a causa della necessità di una funzione di input del sangue per eseguire la modellazione cinetica del tracciante. Quando utilizzati per l'imaging cerebrale, gli scanner PET tradizionali, che comunemente hanno un campo visivo assiale corto di 15-25 cm, non sono in grado di coprire un pool sanguigno importante (ad esempio, il ventricolo sinistro o l'aorta ascendente) contemporaneamente per estrarre un'immagine -funzione di input derivata. L'unico pool di sangue disponibile è l'arteria carotide che è di dimensioni relativamente piccole (in media 6 mm di diametro) e soffre di gravi effetti sul volume parziale a causa della limitata risoluzione spaziale della PET clinica (3-6 mm). Di conseguenza, il prelievo di sangue arterioso è convenzionalmente richiesto per la quantificazione cinetica dell'FDG nel cervello, che tuttavia è invasivo e noioso. Questa sfida relativa alle funzioni di input è stata recentemente superata dall'avvento di nuovi scanner PET con campo visivo assiale lungo (FOV) che sono più adatti per l'imaging dinamico di tutto il corpo, ad esempio il primo scanner uEXPLORER al mondo lungo 2 m installato presso il Centro medico dell'UC Davis. L'imaging PET dinamico su questi scanner di un lungo FOV assiale può sempre coprire simultaneamente i principali pool di sangue per estrarre una funzione di input derivata dall'immagine per la quantificazione cinetica dell'FDG cerebrale, rendendo fattibile l'imaging parametrico del cervello.

La principale innovazione di questo progetto include lo sviluppo della FDG-PET parametrica del cervello per la valutazione della neuroinfiammazione e la sua applicazione per esplorare la diafonia dell'infiammazione fegato-cervello nell'ADRD correlato al MASLD. Il metodo FDG sarà validato utilizzando il radiotracciante 18F-DPA-714. Il successo di questo progetto offrirà una nuova capacità dell’imaging PET per consentire la valutazione simultanea dell’infiammazione epatica e della neuroinfiammazione, colmando così una lacuna nella ricerca clinica sull’ADRD per studiare il crosstalk dell’infiammazione fegato-cervello. Questo metodo PET fornirà uno strumento di imaging unico per capire se e come MAFLD può innescare e contribuire alle patologie ADRD negli esseri umani e collegare i risultati dell'imaging con i test cognitivi.