NeuroFLiPP: Neuroinflammation parametrinen PET rasvamaksasairauksissa

Alzheimerin tauti ja siihen liittyvät dementiat (ADRD) on yleisin dementian muoto, jota sairastaa noin 6 miljoonaa ihmistä Yhdysvalloissa (USA), ja se on viidenneksi yleisin 65-vuotiaiden ja sitä vanhempien aikuisten kuolinsyy. ADRD:n tutkimus on perinteisesti keskittynyt aivoihin ja keskushermostoon. Siitä huolimatta alalla on myös ilmaantunut kiinnostusta tutkia perifeeristen elinten toimintahäiriöiden ja systeemisen tulehduksen vaikutusta ADRD:hen. Erityisesti MASLD, yleisin krooninen maksasairaus, joka vaikuttaa kolmannekseen Yhdysvaltojen väestöstä, jakaa useita yhteisiä riskitekijöitä AD:n kanssa, kuten diabetes ja verenpainetauti. Retrospektiiviset kliiniset tutkimukset osoittivat MASLD:n yhteyden lisääntyneeseen kognitiivisen heikkenemisen ja ADRD:n riskiin. Viimeaikaiset hiirimallitutkimukset ovat lisäksi osoittaneet, että krooninen maksatulehdus aineenvaihduntahäiriöön liittyvässä steatohepatiitissa (MASH), joka on MASLD:n vakavampi muoto, voi aiheuttaa hermotulehduksen ja johtaa AD:n oireisiin villityypin hiirillä ja kiihdyttää AD:n patologisia merkkejä AD-hiiret maksa-aivo-akselin läpi. MASLD:n suuren esiintyvyyden ja sen laajan kirjon vuoksi nämä prekliiniset havainnot korostavat elintärkeää kliinistä merkitystä maksa-aivo-akselin tutkimisessa ja mahdollisten MASLD:n ja ADRD:n välisten yhteyksien ymmärtämisessä. Tämä tutkimus voi avata mahdollisuuksia tunnistaa uusia terapeuttisia kohteita ADRD-hoidolle.

Noninvasiivisella kuvantamisella voi olla olennainen rooli maksa-aivotutkimuksessa ADRD:ssä, kuten hermokuvantamisen toistuvasta käytöstä kliinisessä AD-arvioinnissa ennustetaan. Maksan ja aivojen tulehduksen ylikuulumisen kliininen kuvantaminen ei kuitenkaan ole triviaalia. Tällä hetkellä ei ole olemassa kuvantamismenetelmiä maksatulehduksen kliiniseen arvioimiseen, lukuun ottamatta invasiivista maksabiopsiaa. 18F-flurodeoksiglukoosia (FDG) PET:tä on käytetty akuutin tulehduksen kuvantamiseen, kuten syövän diagnostiikassa ja vasteessa kemoterapiaan. Siitä huolimatta standardi FDG-PET arvioi pääasiassa glukoosiaineenvaihduntaa, eikä osoittanut mahdollisuutta arvioida kroonista maksatulehdusta, kuten tutkijoiden aikaisemmissa töissä on osoitettu. Hermoston tulehduksen kuvantamista on yleensä pyritty käyttämällä PET:tä kohdennetulla radiomerkkiaineella (esim. translokaattoriproteiiniligandilla 18F-DPA-714). Tällaiset mukautetut radiomerkkiaineet ovat kuitenkin kalliita, ja niiden synteesin epäonnistumisaste on merkityksetön. Lisäksi geneettinen vaihtelu voi myös johtaa näiden radiomerkkiaineiden vähäiseen sitoutumiseen ihmisen aivoissa. Tämän seurauksena maksa-aivotulehduksen noninvasiivista kuvantamista ei ole ollut laajalti saatavilla ja hyödynnetty, mikä puolestaan ​​on saattanut haitata siihen liittyvää tutkimussuuntaa.

Tämän tutkimuksen tavoitteena on mahdollistaa käytännöllinen PET-kuvausratkaisu maksa- ja aivotulehduksen samanaikaiseen arviointiin ja soveltaa tekniikkaa MASLD:hen liittyvän ADRD:n alkamisen ja etenemisen tutkimiseen. Tutkijaratkaisu ei vaadi kallista mukautettua radiomerkkilaitetta, vaan laajasti saatavilla olevan ja edullisen 18F-FDG:n. Toisin kuin glukoosin aineenvaihdunnan kuvantaminen, johon standardi FDG-PET keskittyy, ehdotettu menetelmä hyödyntää glukoosin kuljetuksen kvantifiointia käyttämällä dynaamista FDG-PET-skannausta ja edistynyttä jäljityskineettistä mallintamista. Tämä tutkijaryhmä on tutkinut tätä konseptia kehittääkseen maksan parametrisen PET-menetelmän kroonisen maksatulehduksen arvioimiseksi MASLD:ssä. Tutkijan kliininen tutkimus yli 40 MAFLD-potilaalla osoitti, että alhaisempi veren ja maksan FDG:n kuljetus oli läheisessä yhteydessä koepalalla määritetyn maksatulehduksen korkeampiin asteisiin. Tämän projektin tavoitteena on hyödyntää glukoosin kuljetushypoteesia FDG:n kehittämiseksi myös kroonisen hermotulehduksen arvioimiseen.

Kuten tutkijan maksan parametrinen PET-menetelmä, tämä kehitettävä "aivojen parametrinen PET" -menetelmä vaatii dynaamista PET-kuvausta ja jäljityskineettistä mallintamista veren ja aivojen välisen FDG-kuljetusnopeuden mittaamiseksi. FDG-kuljetusnopeuden kvantifiointi aivoissa on kuitenkin perinteisesti haastavaa, koska tarvitaan verensyöttötoimintoa jäljitysainekineettisen mallinnuksen suorittamiseksi. Aivojen kuvantamiseen käytettäessä perinteiset PET-skannerit, joiden aksiaalinen näkökenttä on yleensä lyhyt, 15–25 cm, eivät pysty peittämään suurta veripoolia (esim. vasenta kammiota tai nousevaa aorttaa) samanaikaisesti kuvan poistamiseksi. -johdettu syöttötoiminto. Ainoa käytettävissä oleva veripooli on kaulavaltimo, joka on suhteellisen pieni (halkaisijaltaan keskimäärin 6 mm) ja kärsii vakavista osittaisista tilavuusvaikutuksista kliinisen PET:n rajoitetun avaruudellisen resoluution (3-6 mm) vuoksi. Tämän seurauksena valtimoverinäytteitä vaaditaan perinteisesti FDG:n kineettiseen kvantifiointiin aivoissa, mikä on kuitenkin invasiivista ja työlästä. Tämä syöttötoimintohaaste on äskettäin voitettu uusilla pitkän aksiaalisen näkökentän (FOV) PET-skannereilla, jotka soveltuvat paremmin koko kehon dynaamiseen kuvantamiseen, esimerkiksi maailman ensimmäinen 2 metriä pitkä uEXPLORER-skanneri, joka on asennettu UC Davis Medical Center. Dynaaminen PET-kuvaus näillä pitkän aksiaalisen FOV-skannereilla voi aina peittää suuret veripoolit samanaikaisesti, jolloin saadaan kuvasta johdettu syöttötoiminto aivojen FDG:n kineettistä kvantifiointia varten, mikä tekee aivojen parametrisesta kuvantamisesta mahdollista.

Tämän projektin suurin innovaatio sisältää aivojen parametrisen FDG-PET:n kehittämisen hermotulehduksen arvioimiseksi ja sen soveltamisen maksan ja aivojen tulehduksen ylikuulumisen tutkimiseen MASLD:hen liittyvässä ADRD:ssä. FDG-menetelmä validoidaan käyttämällä 18F-DPA-714 radiotraceria. Tämän projektin menestys tarjoaa uuden PET-kuvauksen kyvyn, joka mahdollistaa maksatulehduksen ja hermotulehduksen samanaikaisen arvioinnin, mikä täyttää aukon kliinisessä ADRD-tutkimuksessa maksan ja aivojen tulehduksen ylikuulumisen tutkimiseksi. Tämä PET-menetelmä tarjoaa ainutlaatuisen kuvantamistyökalun, jonka avulla voidaan ymmärtää, voiko MAFLD laukaista ADRD-patologioita ja edistää niitä ihmisillä ja miten ja miten se yhdistää kuvantamislöydökset kognitiiviseen testaukseen.