NeuroFLiPP: Parametrické PET neurozánětu při ztučnění jater

Alzheimerova choroba a související demence (ADRD) je nejběžnější formou demence, která postihuje přibližně 6 milionů lidí ve Spojených státech (USA), a je pátou nejčastější příčinou úmrtí dospělých ve věku 65 let a starších. Výzkum ADRD se tradičně zaměřuje na mozek a centrální nervový systém. Přesto se také objevily zájmy v této oblasti zkoumat dopad dysfunkce periferních orgánů a systémového zánětu na ADRD. Zejména MASLD, nejběžnější chronické onemocnění jater, které postihuje jednu třetinu populace ve Spojených státech, sdílí několik společných rizikových faktorů s AD, např. diabetes a hypertenze. Retrospektivní klinické studie prokázaly souvislost MASLD se zvýšeným rizikem poklesu kognitivních funkcí a ADRD. Nedávné studie na myších modelech dále ukázaly, že chronický zánět jater u steatohepatitidy spojené s metabolickou dysfunkcí (MASH), závažnější formy MASLD, může vyvolat neurozánět a vést ke známkám AD u myší divokého typu a urychlit patologické příznaky AD u myší. AD myší přes osu játra-mozek. Vzhledem k vysoké prevalenci MASLD a jejímu širokému spektru tyto preklinické nálezy zdůrazňují zásadní klinický význam pro studium osy játra-mozek a pochopení možných vazeb mezi MASLD a ADRD. Tento výzkum má potenciál otevřít příležitosti pro identifikaci nových terapeutických cílů pro léčbu ADRD.

Neinvazivní zobrazování může hrát zásadní roli ve výzkumu jater a mozku u ADRD, jak vyplývá z častého používání neurozobrazování při klinickém hodnocení AD. Klinické zobrazování přeslechů zánětu jater a mozku však není triviální. V současné době neexistují žádné zobrazovací metody pro klinické hodnocení zánětu jater, kromě invazivní jaterní biopsie. 18F-flurodeoxyglukóza (FDG) PET se používá k zobrazování akutního zánětu, například při diagnostice rakoviny a odpovědi na chemoterapii. Nicméně standardní FDG-PET hodnotí hlavně celkový metabolismus glukózy a neprokázal potenciál pro hodnocení chronického zánětu jater, jak bylo ukázáno v předchozí práci výzkumníků. Zobrazování neurozánětu bylo běžně prováděno pomocí PET s cíleným radioaktivním indikátorem (např. translokátorový proteinový ligand 18F-DPA-714). Avšak takové zákaznické radioindikátory jsou drahé s nezanedbatelnou mírou selhání syntézy. Kromě toho mohou genetické variace také vést k nízké vazbě těchto radioaktivních indikátorů v lidském mozku. V důsledku toho nebylo neinvazivní zobrazování zánětu jater a mozku široce dostupné a využívané, což mohlo do značné míry brzdit související směr výzkumu.

Cílem tohoto výzkumu je umožnit praktické PET zobrazovací řešení pro současné hodnocení zánětu jater a mozku a aplikovat techniku ​​ke zkoumání nástupu a progrese ADRD související s MASLD. Řešení pro vyšetřovatele nepotřebuje drahý vlastní radiotracer, ale široce dostupný a cenově dostupný 18F-FDG. Na rozdíl od zobrazování metabolismu glukózy, na které se zaměřuje standardní FDG-PET, navrhovaná metoda využívá kvantifikaci transportu glukózy pomocí dynamického FDG-PET skenování a pokročilého kinetického modelování stopek. Tento koncept byl prozkoumán tímto týmem výzkumníků, aby vyvinul jaterní parametrickou PET metodu pro hodnocení chronického zánětu jater u MASLD. Klinická studie výzkumníka s více než 40 pacienty s MAFLD ukázala, že nižší rychlost transportu FDG z krve do jater byla úzce spojena s vyššími stupni biopsií určeného zánětu jater. Cílem tohoto projektu je využít hypotézu transportu glukózy k vývoji FDG také pro hodnocení chronického neurozánětu.

Stejně jako vyšetřovatelova jaterní parametrická PET metoda, i tato "mozková parametrická PET" metoda, která má být vyvinuta, vyžaduje dynamické PET zobrazování a kinetické modelování indikátoru pro měření rychlosti transportu FDG z krve do mozku. Nicméně je konvenčně náročné kvantifikovat rychlost transportu FDG v mozku kvůli potřebě funkce krevního vstupu pro provádění kinetického modelování indikátoru. Když se používají pro zobrazování mozku, tradiční PET skenery, které mají obvykle krátké axiální zorné pole 15-25 cm, nejsou schopny současně pokrýt velkou krevní zásobu (např. levou komoru nebo vzestupnou aortu) pro extrakci obrazu. -odvozená vstupní funkce. Jediným dostupným krevním poolem je krční tepna, která má relativně malou velikost (průměrně 6 mm v průměru) a trpí závažnými efekty částečného objemu v důsledku omezeného prostorového rozlišení klinického PET (3-6 mm). V důsledku toho je pro kinetickou kvantifikaci FDG v mozku běžně vyžadován odběr arteriální krve, což je však invazivní a pracné. Tento problém vstupní funkce byl nedávno překonán příchodem nových PET skenerů s dlouhým axiálním zorným polem (FOV), které jsou vhodnější pro dynamické zobrazování celého těla, např. první 2m dlouhý skener uEXPLORER na světě instalovaný v Lékařské centrum UC Davis. Dynamické PET zobrazování na těchto skenerech s dlouhým axiálním FOV může vždy pokrýt hlavní krevní pooly současně, aby se extrahovala vstupní funkce odvozená z obrazu pro mozkovou kinetickou kvantifikaci FDG, což umožňuje parametrické zobrazování mozku.

Hlavní inovace tohoto projektu zahrnuje vývoj mozkového parametrického FDG-PET pro hodnocení neurozánětu a jeho aplikaci pro zkoumání přeslechů zánětu jater a mozku u ADRD souvisejících s MASLD. Metoda FDG bude ověřena pomocí radiotraceru 18F-DPA-714. Úspěch tohoto projektu nabídne novou schopnost PET zobrazování umožnit simultánní hodnocení zánětu jater a neurozánětu, čímž se zaplní mezera v klinickém výzkumu ADRD při zkoumání přeslechů zánětu jater a mozku. Tato PET metoda poskytne jedinečný zobrazovací nástroj k pochopení, zda a jak může MAFLD spouštět a přispívat k patologickým stavům ADRD u lidí a spojovat nálezy ze zobrazení s kognitivním testováním.