NeuroFLiPP: PET paramétrica de neuroinflamación en la enfermedad del hígado graso

La enfermedad de Alzheimer y demencias relacionadas (ADRD) es la forma más común de demencia, afecta aproximadamente a 6 millones de personas en los Estados Unidos (EE. UU.) y es la quinta causa principal de muerte entre adultos de 65 años o más. La investigación de ADRD se ha centrado tradicionalmente en el cerebro y el sistema neuronal central. Sin embargo, también han surgido intereses en el campo para investigar el impacto de la disfunción de órganos periféricos y la inflamación sistémica en la ADRD. En particular, MASLD, la enfermedad hepática crónica más común que afecta a un tercio de la población en los Estados Unidos, comparte varios factores de riesgo comunes con la EA, por ejemplo, diabetes e hipertensión. Los estudios clínicos retrospectivos mostraron una asociación de MASLD con mayores riesgos de deterioro cognitivo y TDAH. Estudios recientes en modelos de ratón han indicado además que la inflamación crónica del hígado en la esteatohepatitis asociada a disfunción metabólica (MASH), una forma más grave de MASLD, puede inducir neuroinflamación y provocar signos de EA en ratones de tipo salvaje y acelerar los signos patológicos de la EA en Ratones AD a través del eje hígado-cerebro. Debido a la alta prevalencia de MASLD y su amplio espectro, estos hallazgos preclínicos destacan la importancia clínica vital de estudiar el eje hígado-cerebro y comprender los posibles vínculos entre MASLD y ADRD. Esta investigación tiene el potencial de abrir oportunidades para identificar nuevos objetivos terapéuticos para el tratamiento del TDAH.

Las imágenes no invasivas pueden desempeñar un papel esencial en la investigación hígado-cerebro en la EARD, como se proyecta a partir del uso frecuente de neuroimagen en la evaluación clínica de la EA. Sin embargo, las imágenes clínicas de la diafonía de la inflamación del hígado y el cerebro no son triviales. Actualmente no existen métodos de imagen para evaluar clínicamente la inflamación del hígado, excepto la biopsia hepática invasiva. La PET con 18F-flurodesoxiglucosa (FDG) se ha utilizado para obtener imágenes de inflamación aguda, como en el diagnóstico del cáncer y la respuesta a la quimioterapia. No obstante, la FDG-PET estándar evalúa principalmente el metabolismo general de la glucosa y no demostró potencial para evaluar la inflamación crónica del hígado, como se muestra en el trabajo anterior de los investigadores. La obtención de imágenes de la neuroinflamación se ha buscado habitualmente mediante PET con un radiotrazador dirigido (p. ej., ligando de proteína translocadora 18F-DPA-714). Sin embargo, estos radiotrazadores personalizados son caros y tienen una tasa de fallo de síntesis no despreciable. Además, la variación genética también puede dar lugar a una baja unión de estos radiotrazadores en el cerebro humano. Como resultado, las imágenes no invasivas de la inflamación hígado-cerebro no han estado ampliamente disponibles ni utilizadas, lo que a su vez podría haber obstaculizado en gran medida la dirección de la investigación relacionada.

El objetivo de esta investigación es habilitar una solución práctica de imágenes PET para la evaluación simultánea de la inflamación del hígado y el cerebro y aplicar la técnica para investigar la aparición y progresión de la ADRD relacionada con MASLD. La solución de los investigadores no necesita un costoso radiotrazador personalizado, sino el 18F-FDG, ampliamente accesible y asequible. A diferencia de las imágenes del metabolismo de la glucosa en las que se centra la FDG-PET estándar, el método propuesto explota la cuantificación del transporte de glucosa mediante exploración dinámica FDG-PET y modelado cinético de trazador avanzado. Este equipo de investigadores ha explorado este concepto para desarrollar un método PET paramétrico del hígado para evaluar la inflamación crónica del hígado en MASLD. El estudio clínico del investigador de más de 40 pacientes con MAFLD mostró que una tasa más baja de transporte de FDG de la sangre al hígado estaba estrechamente asociada con grados más altos de inflamación hepática determinada por biopsia. El objetivo de este proyecto es utilizar la hipótesis del transporte de glucosa para desarrollar FDG para evaluar también la neuroinflamación crónica.

Al igual que el método PET paramétrico del hígado del investigador, este método de "PET paramétrico cerebral" que se desarrollará requiere imágenes PET dinámicas y modelado cinético de trazador para medir la tasa de transporte de FDG de sangre al cerebro. Sin embargo, convencionalmente resulta difícil cuantificar la tasa de transporte de FDG en el cerebro debido a la necesidad de una función de entrada de sangre para realizar el modelado cinético del trazador. Cuando se utilizan para imágenes cerebrales, los escáneres PET tradicionales, que comúnmente tienen un campo de visión axial corto de 15 a 25 cm, no pueden cubrir una gran cantidad de sangre (por ejemplo, el ventrículo izquierdo o la aorta ascendente) simultáneamente para extraer una imagen. -función de entrada derivada. La única reserva de sangre disponible es la arteria carótida, que es de un tamaño relativamente pequeño (en promedio, 6 mm de diámetro) y sufre graves efectos de volumen parcial debido a la resolución espacial limitada de la PET clínica (3-6 mm). Como resultado, convencionalmente se requiere una muestra de sangre arterial para la cuantificación cinética de FDG en el cerebro, lo que sin embargo es invasivo y laborioso. Este desafío de la función de entrada se ha superado recientemente con la llegada de nuevos escáneres PET con campo de visión axial largo (FOV) que son más adecuados para la obtención de imágenes dinámicas de todo el cuerpo, por ejemplo, el primer escáner uEXPLORER de 2 m de largo del mundo instalado en el Centro Médico UC Davis. Las imágenes PET dinámicas en estos escáneres de un FOV axial largo siempre pueden cubrir los principales charcos de sangre simultáneamente para extraer una función de entrada derivada de imágenes para la cuantificación cinética de la FDG cerebral, lo que hace factible la obtención de imágenes paramétricas del cerebro.

La principal innovación de este proyecto incluye el desarrollo de FDG-PET paramétrica cerebral para evaluar la neuroinflamación y su aplicación para explorar la interferencia de la inflamación del hígado y el cerebro en la ADRD relacionada con MASLD. El método FDG se validará utilizando el radiotrazador 18F-DPA-714. El éxito de este proyecto ofrecerá una nueva capacidad de las imágenes PET para permitir la evaluación simultánea de la inflamación del hígado y la neuroinflamación, llenando así un vacío en la investigación clínica de ADRD para investigar la diafonía de la inflamación del hígado y el cerebro. Este método PET proporcionará una herramienta de imágenes única para comprender si MAFLD puede desencadenar y contribuir a patologías de ADRD en humanos y vincular los hallazgos de las imágenes con las pruebas cognitivas.