NeuroFLiPP: Parametrisk PET af neuroinflammation ved fedtleversygdom

Alzheimers sygdom og beslægtede demens (ADRD) er den mest almindelige form for demens, der påvirker cirka 6 millioner mennesker i USA (USA), og er den femte hyppigste dødsårsag for voksne i alderen 65 år og ældre. Forskningen i ADRD har traditionelt fokuseret på hjernen og det centrale neurale system. Ikke desto mindre er der også opstået interesser på området for at undersøge virkningen af ​​perifere organdysfunktion og systemisk inflammation på ADRD. Især MASLD, den mest almindelige kroniske leversygdom, der rammer en tredjedel af befolkningen i USA, deler flere fælles risikofaktorer med AD, f.eks. diabetes og hypertension. Retrospektive kliniske undersøgelser viste en sammenhæng mellem MASLD og øget risiko for kognitiv tilbagegang og ADRD. Nylige musemodelundersøgelser har yderligere indikeret, at kronisk leverbetændelse i metabolisk dysfunktion-associeret steatohepatitis (MASH), en mere alvorlig form for MASLD, kan inducere neuroinflammation og føre til tegn på AD i vildtype mus og fremskynde patologiske tegn på AD i AD mus gennem lever-hjerne-aksen. På grund af den høje forekomst af MASLD og dets brede spektrum understreger disse prækliniske resultater en afgørende klinisk betydning for at studere lever-hjerne-aksen og forstå mulige forbindelser fra MASLD til ADRD. Denne forskning har potentiale til at åbne muligheder for at identificere nye terapeutiske mål for ADRD-behandling.

Non-invasiv billeddannelse kan spille en væsentlig rolle i lever-hjerneforskning i ADRD, som fremskrevet fra den hyppige brug af neuroimaging i klinisk AD-evaluering. Imidlertid er klinisk billeddannelse af lever-hjerne-inflammation krydstale ikke trivielt. Der er i øjeblikket ingen billeddiagnostiske metoder til klinisk vurdering af leverbetændelse, undtagen invasiv leverbiopsi. 18F-flurodeoxyglucose (FDG) PET er blevet brugt til billeddannelse af akut inflammation, såsom i cancerdiagnostik og respons på kemoterapi. Ikke desto mindre vurderer standard FDG-PET hovedsageligt den samlede glukosemetabolisme og viste ikke potentiale til at evaluere kronisk leverbetændelse, som vist i efterforskernes tidligere arbejde. Billeddannelse af neuroinflammation er almindeligvis blevet forfulgt ved hjælp af PET med en målrettet radiotracer (f.eks. translokatorproteinligand 18F-DPA-714). Sådanne brugerdefinerede radiotracere er imidlertid dyre med en ikke ubetydelig syntesesvigtrate. Desuden kan genetisk variation også resultere i lav binding af disse radiosporere i den menneskelige hjerne. Som følge heraf har ikke-invasiv billeddannelse af lever-hjernebetændelse ikke været bredt tilgængelig og brugt, hvilket igen i høj grad kan have hæmmet den relaterede forskningsretning.

Målet med denne forskning er at muliggøre en praktisk PET-billeddannelsesløsning til samtidig evaluering af lever- og hjernebetændelse og anvende teknikken til at undersøge MASLD-relateret ADRD begyndelse og progression. Efterforskernes løsning kræver ikke en dyr brugerdefineret radiotracer, men den bredt tilgængelige og overkommelige 18F-FDG. I modsætning til billeddannelse af glukosemetabolisme, som standard FDG-PET fokuserer på, udnytter den foreslåede metode kvantificeringen af ​​glukosetransport ved hjælp af dynamisk FDG-PET-scanning og avanceret sporkinetisk modellering. Dette koncept er blevet udforsket af dette team af efterforskere for at udvikle en leverparametrisk PET-metode til vurdering af kronisk leverbetændelse i MASLD. Investigatorens kliniske undersøgelse af over 40 MAFLD-patienter viste, at en lavere hastighed af blod-til-lever FDG-transport var tæt forbundet med højere grader af biopsibestemt leverbetændelse. Fokus for dette projekt er at udnytte glucosetransporthypotesen til at udvikle FDG til også at vurdere kronisk neuroinflammation.

Ligesom efterforskerens leverparametriske PET-metode kræver denne "hjerneparametriske PET"-metode, der skal udvikles, dynamisk PET-billeddannelse og kinetisk sporingsmodellering til måling af en blod-til-hjerne-FDG-transporthastighed. Det er dog konventionelt udfordrende at kvantificere FDG-transporthastigheden i hjernen på grund af behovet for en blodinputfunktion til at udføre kinetisk sporstofmodellering. Når de bruges til hjernebilleddannelse, er traditionelle PET-scannere, som almindeligvis har et kort aksialt synsfelt på 15-25 cm, ikke i stand til at dække en større blodpool (f.eks. venstre ventrikel eller ascendens aorta) samtidigt for at udtrække et billede -afledt input funktion. Den eneste tilgængelige blodpool er halspulsåren, som er af en relativt lille størrelse (i gennemsnit 6 mm i diameter) og lider af alvorlige partielle volumenpåvirkninger på grund af den begrænsede rumlige opløsning af klinisk PET (3-6 mm). Som følge heraf er arteriel blodprøvetagning konventionelt påkrævet for FDG kinetisk kvantificering i hjernen, hvilket dog er invasivt og arbejdskrævende. Denne inputfunktionsudfordring er for nylig blevet overvundet af fremkomsten af ​​nye lange aksiale synsfelter (FOV) PET-scannere, der er mere velegnede til dynamisk billeddannelse af hele kroppen, f.eks. verdens første 2 m lange uEXPLORER-scanner installeret på UC Davis Medical Center. Dynamisk PET-billeddannelse på disse scannere af en lang aksial FOV kan altid dække større blodpuljer samtidigt for at udtrække en billedafledt inputfunktion til hjerne-FDG-kinetisk kvantificering, hvilket gør hjerneparametrisk billeddannelse mulig.

Den største innovation i dette projekt omfatter udviklingen af ​​hjerneparametrisk FDG-PET til vurdering af neuroinflammation og dens anvendelse til at udforske lever-hjerne-inflammation krydstale i MASLD-relateret ADRD. FDG-metoden vil blive valideret ved hjælp af 18F-DPA-714 radiotracer. Succesen med dette projekt vil tilbyde en ny evne til PET-billeddannelse til at muliggøre samtidig evaluering af leverbetændelse og neuroinflammation, og dermed udfylde et hul i klinisk ADRD-forskning for at undersøge lever-hjerne-inflammation krydstale. Denne PET-metode vil give et unikt billeddannelsesværktøj til at forstå, hvorvidt og hvordan MAFLD kan udløse og bidrage til ADRD-patologier hos mennesker og forbinde billeddannelsesresultaterne med kognitiv testning.