NeuroFLiPP: Parametryczny PET stanu zapalnego układu nerwowego w stłuszczeniowej chorobie wątroby

Choroba Alzheimera i otępienie pokrewne (ADRD) to najczęstsza forma demencji, na którą cierpi około 6 milionów osób w Stanach Zjednoczonych (USA), i jest piątą najczęstszą przyczyną zgonów osób dorosłych w wieku 65 lat i starszych. Badania nad ADRD tradycyjnie skupiały się na mózgu i centralnym układzie nerwowym. Niemniej jednak w tej dziedzinie pojawiły się również zainteresowania zbadaniem wpływu dysfunkcji narządów obwodowych i ogólnoustrojowego stanu zapalnego na ADRD. Szczególnie MASLD, najczęstsza przewlekła choroba wątroby, która dotyka jedną trzecią populacji Stanów Zjednoczonych, ma kilka wspólnych czynników ryzyka z chorobą Alzheimera, np. cukrzycą i nadciśnieniem. Retrospektywne badania kliniczne wykazały związek MASLD ze zwiększonym ryzykiem pogorszenia funkcji poznawczych i ADRD. Niedawne badania na modelach mysich wykazały ponadto, że przewlekłe zapalenie wątroby w stłuszczeniowym zapaleniu wątroby związanym z dysfunkcją metaboliczną (MASH), cięższej postaci MASLD, może wywoływać zapalenie układu nerwowego i prowadzić do objawów AD u myszy typu dzikiego oraz przyspieszać patologiczne objawy AD u myszy typu dzikiego. Myszy AD przez oś wątroba-mózg. Ze względu na częste występowanie MASLD i jego szerokie spektrum, te przedkliniczne odkrycia podkreślają istotne znaczenie kliniczne w badaniu osi wątroba-mózg i zrozumieniu możliwych powiązań MASLD z ADRD. Badania te mogą potencjalnie otworzyć możliwości identyfikacji nowych celów terapeutycznych w leczeniu ADRD.

Nieinwazyjne obrazowanie może odegrać zasadniczą rolę w badaniach wątroby i mózgu w leczeniu ADRD, jak wynika z częstego stosowania neuroobrazowania w ocenie klinicznej AD. Jednak obrazowanie kliniczne przesłuchu między wątrobą a mózgiem nie jest sprawą trywialną. Obecnie nie ma metod obrazowych pozwalających na kliniczną ocenę stanu zapalnego wątroby, z wyjątkiem inwazyjnej biopsji wątroby. PET 18F-flurodeoksyglukozy (FDG) wykorzystuje się do obrazowania ostrego stanu zapalnego, na przykład w diagnostyce nowotworów i odpowiedzi na chemioterapię. Niemniej jednak standardowy FDG-PET ocenia głównie ogólny metabolizm glukozy i nie wykazał potencjału do oceny przewlekłego zapalenia wątroby, jak wykazano we wcześniejszych pracach badaczy. Obrazowanie zapalenia układu nerwowego jest powszechnie wykonywane przy użyciu PET z ukierunkowanym znacznikiem promieniotwórczym (np. ligandem białka translokatora 18F-DPA-714). Jednakże takie niestandardowe radioznaczniki są drogie, a wskaźnik niepowodzeń syntezy jest nieistotny. Co więcej, zmienność genetyczna może również skutkować niskim wiązaniem tych radioznaczników w ludzkim mózgu. W rezultacie nieinwazyjne obrazowanie zapalenia wątroby i mózgu nie jest powszechnie dostępne i stosowane, co z kolei mogło w dużym stopniu utrudnić powiązany kierunek badań.

Celem tych badań jest umożliwienie praktycznego rozwiązania w zakresie obrazowania PET do jednoczesnej oceny stanu zapalnego wątroby i mózgu oraz zastosowanie tej techniki do badania początku i progresji ADRD związanego z MASLD. Rozwiązanie badaczy nie wymaga drogiego, niestandardowego radioznacznika, ale powszechnie dostępnego i niedrogiego 18F-FDG. W przeciwieństwie do obrazowania metabolizmu glukozy, na którym skupia się standardowy FDG-PET, proponowana metoda wykorzystuje ilościowe oznaczenie transportu glukozy za pomocą dynamicznego skanowania FDG-PET i zaawansowanego modelowania kinetycznego znacznika. Koncepcja ta została zbadana przez zespół badaczy w celu opracowania parametrycznej metody PET wątrobowej do oceny przewlekłego zapalenia wątroby w MASLD. Badanie kliniczne przeprowadzone przez badacza na ponad 40 pacjentach z MAFLD wykazało, że mniejsza szybkość transportu FDG z krwi do wątroby była ściśle związana z wyższym stopniem zapalenia wątroby stwierdzonym w biopsji. Celem tego projektu jest wykorzystanie hipotezy transportu glukozy do opracowania FDG również do oceny przewlekłego zapalenia układu nerwowego.

Podobnie jak opracowana przez badacza metoda parametrycznego PET wątrobowego, opracowana przez badacza metoda „parametrycznego PET mózgu” wymaga dynamicznego obrazowania PET i modelowania kinetycznego znacznika w celu pomiaru szybkości transportu FDG z krwi do mózgu. Jednak ilościowe określenie szybkości transportu FDG w mózgu jest zwykle trudne ze względu na potrzebę funkcji wprowadzania krwi do wykonywania modelowania kinetycznego znacznika. W przypadku obrazowania mózgu tradycyjne skanery PET, które zwykle mają krótkie osiowe pole widzenia wynoszące 15–25 cm, nie są w stanie pokryć jednocześnie większej kałuży krwi (np. lewej komory lub aorty wstępującej) w celu wyodrębnienia obrazu -pochodna funkcja wejściowa. Jedyną dostępną pulą krwi jest tętnica szyjna, która ma stosunkowo mały rozmiar (średnio 6 mm średnicy) i podlega poważnym efektom częściowej objętości ze względu na ograniczoną rozdzielczość przestrzenną klinicznego PET (3-6 mm). W rezultacie pobieranie próbek krwi tętniczej jest tradycyjnie wymagane do ilościowego określenia kinetyki FDG w mózgu, co jest jednak inwazyjne i pracochłonne. To wyzwanie związane z funkcją wprowadzania danych zostało ostatnio przezwyciężone dzięki pojawieniu się nowych skanerów PET o długim osiowym polu widzenia (FOV), które są bardziej odpowiednie do dynamicznego obrazowania całego ciała, np. pierwszy na świecie skaner uEXPLORER o długości 2 m zainstalowany na Centrum Medyczne Uniwersytetu Kalifornijskiego w Davis. Dynamiczne obrazowanie PET na tych skanerach o długim osiowym polu widzenia może zawsze obejmować jednocześnie główne pule krwi, aby wyodrębnić pochodzącą z obrazu funkcję wejściową do kwantyfikacji kinetycznej FDG mózgu, umożliwiając obrazowanie parametryczne mózgu.

Najważniejsza innowacja tego projektu obejmuje opracowanie parametrycznego FDG-PET mózgu do oceny zapalenia układu nerwowego i jego zastosowanie do badania przesłuchu wątrobowo-mózgowego w przebiegu ADRD związanego z MASLD. Metoda FDG zostanie zwalidowana przy użyciu radioznacznika 18F-DPA-714. Sukces tego projektu zapewni nową możliwość obrazowania PET, umożliwiając jednoczesną ocenę zapalenia wątroby i zapalenia układu nerwowego, wypełniając w ten sposób lukę w badaniach klinicznych nad ADRD w celu zbadania przesłuchu zapalenia wątroby i mózgu. Ta metoda PET zapewni unikalne narzędzie obrazowania umożliwiające zrozumienie, czy i w jaki sposób MAFLD może wyzwalać patologie ADRD u ludzi i przyczyniać się do ich powstawania, a także powiązać wyniki badań obrazowych z testami funkcji poznawczych.