NeuroFLiPP: Parametrisk PET för neuroinflammation vid fettleversjukdom

Alzheimers sjukdom och relaterad demens (ADRD) är den vanligaste formen av demens, som drabbar cirka 6 miljoner människor i USA (USA), och är den femte vanligaste dödsorsaken för vuxna i åldern 65 år och äldre. Forskningen av ADRD har traditionellt fokuserat på hjärnan och det centrala nervsystemet. Ändå har intressen också dykt upp inom området för att undersöka inverkan av perifer organdysfunktion och systemisk inflammation på ADRD. Särskilt MASLD, den vanligaste kroniska leversjukdomen som drabbar en tredjedel av befolkningen i USA, delar flera vanliga riskfaktorer med AD, t.ex. diabetes och högt blodtryck. Retrospektiva kliniska studier visade ett samband mellan MASLD med ökade risker för kognitiv försämring och ADRD. Nya musmodellstudier har vidare indikerat att kronisk leverinflammation i metabolisk dysfunktionsassocierad steatohepatit (MASH), en allvarligare form av MASLD, kan inducera neuroinflammation och leda till tecken på AD hos vildtypsmöss och accelerera patologiska tecken på AD i AD-möss genom lever-hjärnaxeln. På grund av den höga förekomsten av MASLD och dess breda spektrum, betonar dessa prekliniska fynd en avgörande klinisk betydelse för att studera lever-hjärnaxeln och förstå möjliga kopplingar från MASLD till ADRD. Denna forskning har potential att öppna möjligheter för att identifiera nya terapeutiska mål för ADRD-behandling.

Icke-invasiv avbildning kan spela en viktig roll i lever-hjärnforskning i ADRD, vilket framgår av den frekventa användningen av neuroimaging i klinisk AD-utvärdering. Klinisk avbildning av överhörning av lever-hjärninflammation är dock inte trivial. Det finns för närvarande inga avbildningsmetoder för att bedöma leverinflammation kliniskt, förutom invasiv leverbiopsi. 18F-flurodeoxiglukos (FDG) PET har använts för att avbilda akut inflammation såsom vid cancerdiagnostik och svar på kemoterapi. Icke desto mindre bedömer standard FDG-PET huvudsakligen den totala glukosmetabolismen och visade inte potential för att utvärdera kronisk leverinflammation, vilket framgår av utredarnas tidigare arbete. Avbildning av neuroinflammation har vanligtvis genomförts med användning av PET med ett riktat radiospårämne (t.ex. translokatorproteinligand 18F-DPA-714). Sådana anpassade radiospårare är emellertid dyra med en icke försumbar syntesfelfrekvens. Dessutom kan genetisk variation också resultera i låg bindning av dessa radiospårämnen i den mänskliga hjärnan. Som ett resultat har icke-invasiv avbildning av lever-hjärninflammation inte varit allmänt tillgänglig och använt, vilket i sin tur till stor del kan ha hämmat den relaterade forskningsriktningen.

Målet med denna forskning är att möjliggöra en praktisk PET-avbildningslösning för samtidig utvärdering av lever- och hjärninflammation och tillämpa tekniken för att undersöka MASLD-relaterad ADRD-debut och progression. Utredarnas lösning behöver inte en dyr anpassad radiospårare utan den lättillgängliga och prisvärda 18F-FDG. Till skillnad från avbildning av glukosmetabolism som standard FDG-PET fokuserar på, utnyttjar den föreslagna metoden kvantifieringen av glukostransport med hjälp av dynamisk FDG-PET-skanning och avancerad kinetisk spårningsmodellering. Detta koncept har utforskats av detta team av utredare för att utveckla en leverparametrisk PET-metod för att bedöma kronisk leverinflammation vid MASLD. Utredarens kliniska studie av över 40 MAFLD-patienter visade att en lägre frekvens av blod-till-lever FDG-transport var nära förknippad med högre grader av biopsibestämd leverinflammation. Fokus för detta projekt är att använda glukostransporthypotesen för att utveckla FDG för att även bedöma kronisk neuroinflammation.

Liksom utredarens leverparametriska PET-metod kräver denna "hjärnparametriska PET"-metod som ska utvecklas dynamisk PET-avbildning och kinetisk spårmodellering för att mäta en blod-till-hjärna-FDG-transporthastighet. Det är emellertid konventionellt utmanande att kvantifiera FDG-transporthastigheten i hjärnan på grund av behovet av en blodinmatningsfunktion för att utföra kinetisk spårningsmodellering. När de används för hjärnavbildning kan traditionella PET-skannrar, som vanligtvis har ett kort axiellt synfält på 15-25 cm, inte täcka en större blodpool (t.ex. vänster kammare eller ascendens aorta) samtidigt för att extrahera en bild -härledd ingångsfunktion. Den enda tillgängliga blodpoolen är halspulsådern som är av relativt liten storlek (i genomsnitt 6 mm i diameter) och lider av allvarliga partiella volymeffekter på grund av den begränsade rumsliga upplösningen av klinisk PET (3-6 mm). Som ett resultat krävs konventionellt arteriell blodprovtagning för FDG-kinetisk kvantifiering i hjärnan, vilket dock är invasivt och jobbigt. Denna ingångsfunktionsutmaning har nyligen övervunnits genom tillkomsten av nya long axial field-of-view (FOV) PET-skannrar som är mer lämpade för dynamisk avbildning av hela kroppen, t.ex. världens första 2 m långa uEXPLORER-skanner installerad på UC Davis Medical Center. Dynamisk PET-avbildning på dessa skannrar av en lång axiell FOV kan alltid täcka stora blodpooler samtidigt för att extrahera en bildhärledd ingångsfunktion för kinetisk kvantifiering av hjärnans FDG, vilket gör parametrisk avbildning av hjärnan möjlig.

Den stora innovationen i detta projekt inkluderar utvecklingen av hjärnparametrisk FDG-PET för att utvärdera neuroinflammation och dess tillämpning för att utforska lever-hjärninflammationsöverhörning i MASLD-relaterad ADRD. FDG-metoden kommer att valideras med 18F-DPA-714 radiospårämne. Framgången för detta projekt kommer att erbjuda en ny förmåga för PET-avbildning för att möjliggöra samtidig utvärdering av leverinflammation och neuroinflammation, och därmed fylla ett tomrum i klinisk ADRD-forskning för att undersöka överhörning av lever-hjärninflammation. Denna PET-metod kommer att tillhandahålla ett unikt avbildningsverktyg för att förstå huruvida och hur MAFLD kan utlösa och bidra till ADRD-patologier hos människor och koppla avbildningsfynden med kognitiva tester.