NeuroFLiPP: Parametrisk PET for nevroinflammasjon ved fettleversykdom

Alzheimers sykdom og relaterte demens (ADRD) er den vanligste formen for demens, og rammer omtrent 6 millioner mennesker i USA (USA), og er den femte største dødsårsaken for voksne i alderen 65 år og eldre. Forskningen til ADRD har tradisjonelt fokusert på hjernen og det sentrale nevrale systemet. Ikke desto mindre har det også dukket opp interesser i feltet for å undersøke virkningen av perifer organdysfunksjon og systemisk betennelse på ADRD. Spesielt MASLD, den vanligste kroniske leversykdommen som rammer en tredjedel av befolkningen i USA, deler flere vanlige risikofaktorer med AD, for eksempel diabetes og hypertensjon. Retrospektive kliniske studier viste en assosiasjon av MASLD med økt risiko for kognitiv svikt og ADRD. Nyere musemodellstudier har videre indikert at kronisk leverbetennelse i metabolsk dysfunksjon-assosiert steatohepatitt (MASH), en mer alvorlig form for MASLD, kan indusere nevroinflammasjon og føre til tegn på AD i villtype mus og akselerere patologiske tegn på AD i AD-mus gjennom lever-hjerne-aksen. På grunn av den høye prevalensen av MASLD og dets brede spekter, understreker disse prekliniske funnene en avgjørende klinisk betydning for å studere lever-hjerne-aksen og forstå mulige koblinger fra MASLD til ADRD. Denne forskningen har potensial til å åpne muligheter for å identifisere nye terapeutiske mål for ADRD-behandling.

Ikke-invasiv bildediagnostikk kan spille en viktig rolle i lever-hjerneforskning i ADRD, som anslått fra den hyppige bruken av neuroimaging i klinisk AD-evaluering. Imidlertid er klinisk avbildning av lever-hjernebetennelses-krysstale ikke triviell. Det er foreløpig ingen avbildningsmetoder for å vurdere leverbetennelse klinisk, bortsett fra invasiv leverbiopsi. 18F-flurodeoksyglukose (FDG) PET har blitt brukt til å avbilde akutt betennelse som i kreftdiagnostikk og respons på kjemoterapi. Ikke desto mindre vurderer standard FDG-PET hovedsakelig total glukosemetabolisme og viste ikke potensial for å evaluere kronisk leverbetennelse, som vist i etterforskernes tidligere arbeid. Avbildning av nevroinflammasjon har ofte blitt forfulgt ved bruk av PET med en målrettet radiotracer (f.eks. translokatorproteinligand 18F-DPA-714). Imidlertid er slike spesialtilpassede radiosporere dyre med en ikke ubetydelig syntesefeilrate. Videre kan genetisk variasjon også føre til lav binding av disse radiosporerne i den menneskelige hjernen. Som et resultat har ikke-invasiv avbildning av lever-hjernebetennelse ikke vært allment tilgjengelig og brukt, noe som igjen i stor grad kan ha hemmet den relaterte forskningsretningen.

Målet med denne forskningen er å muliggjøre en praktisk PET-avbildningsløsning for samtidig evaluering av lever- og hjernebetennelse og bruke teknikken for å undersøke MASLD-relatert ADRD-utbrudd og progresjon. Etterforskerløsningen trenger ikke en dyr tilpasset radiosporing, men den lett tilgjengelige og rimelige 18F-FDG. I motsetning til avbildning av glukosemetabolisme som standard FDG-PET fokuserer på, utnytter den foreslåtte metoden kvantifiseringen av glukosetransport ved bruk av dynamisk FDG-PET-skanning og avansert kinetisk sporingsmodellering. Dette konseptet har blitt utforsket av dette teamet av etterforskere for å utvikle en leverparametrisk PET-metode for å vurdere kronisk leverbetennelse i MASLD. Etterforskerens kliniske studie av over 40 MAFLD-pasienter viste at en lavere hastighet av blod-til-lever FDG-transport var nært assosiert med høyere grader av biopsibestemt leverbetennelse. Fokuset i dette prosjektet er å utnytte glukosetransporthypotesen for å utvikle FDG for å vurdere kronisk nevroinflammasjon også.

I likhet med etterforskerens leverparametriske PET-metode, krever denne "hjerneparametriske PET"-metoden som skal utvikles dynamisk PET-avbildning og kinetisk sporingsmodellering for å måle en blod-til-hjerne-FDG-transporthastighet. Imidlertid er det konvensjonelt utfordrende å kvantifisere FDG-transporthastigheten i hjernen på grunn av behovet for en blodtilførselsfunksjon for å utføre kinetisk sporingsmodellering. Når de brukes til hjerneavbildning, er tradisjonelle PET-skannere, som vanligvis har et kort aksialt synsfelt på 15-25 cm, ikke i stand til å dekke en større blodbasseng (f.eks. venstre ventrikkel eller ascendens aorta) samtidig for å trekke ut et bilde -avledet inngangsfunksjon. Den eneste tilgjengelige blodpoolen er halspulsåren som er av en relativt liten størrelse (i gjennomsnitt 6 mm i diameter) og lider av alvorlige partielle volumeffekter på grunn av den begrensede romlige oppløsningen til klinisk PET (3-6 mm). Som et resultat er arteriell blodprøvetaking konvensjonelt nødvendig for FDG kinetisk kvantifisering i hjernen, som imidlertid er invasiv og arbeidskrevende. Denne inngangsfunksjonsutfordringen har nylig blitt overvunnet av bruken av nye PET-skannere med lange aksiale synsfelt (FOV) som er mer egnet for dynamisk bildebehandling av hele kroppen, f.eks. verdens første 2 m lange uEXPLORER-skanner installert på UC Davis medisinske senter. Dynamisk PET-avbildning på disse skannerne av en lang aksial FOV kan alltid dekke store blodbassenger samtidig for å trekke ut en bildeavledet inngangsfunksjon for hjerne-FDG kinetisk kvantifisering, noe som gjør parametrisk avbildning av hjernen mulig.

Den største innovasjonen i dette prosjektet inkluderer utviklingen av hjerneparametrisk FDG-PET for å vurdere nevroinflammasjon og dens anvendelse for å utforske lever-hjernebetennelseskrysstale i MASLD-relatert ADRD. FDG-metoden vil bli validert ved bruk av 18F-DPA-714 radiotracer. Suksessen til dette prosjektet vil tilby en ny evne til PET-avbildning for å muliggjøre samtidig evaluering av leverbetennelse og nevroinflammasjon, og dermed fylle et tomrom i klinisk ADRD-forskning for å undersøke lever-hjernebetennelseskrysstale. Denne PET-metoden vil gi et unikt bildebehandlingsverktøy for å forstå om og hvordan MAFLD kan utløse og bidra til ADRD-patologier hos mennesker og koble bildediagnostiske funn med kognitiv testing.