NeuroFLiPP: parametrische PET van neuro-inflammatie bij leververvetting

De ziekte van Alzheimer en aanverwante vormen van dementie (ADRD) is de meest voorkomende vorm van dementie en treft ongeveer 6 miljoen mensen in de Verenigde Staten (VS), en is de vijfde belangrijkste doodsoorzaak voor volwassenen van 65 jaar en ouder. Het onderzoek naar ADRD heeft zich traditioneel gericht op de hersenen en het centrale neurale systeem. Niettemin zijn er in het veld ook interesse ontstaan ​​om de impact van perifere orgaandisfunctie en systemische ontsteking op ADRD te onderzoeken. Met name MASLD, de meest voorkomende chronische leverziekte die een derde van de bevolking in de Verenigde Staten treft, deelt verschillende gemeenschappelijke risicofactoren met AD, bijvoorbeeld diabetes en hoge bloeddruk. Retrospectieve klinische onderzoeken hebben een verband aangetoond tussen MASLD en verhoogde risico's op cognitieve achteruitgang en ADRD. Recente muismodelstudies hebben verder aangetoond dat chronische leverontsteking bij metabole dysfunctie-geassocieerde steatohepatitis (MASH), een ernstigere vorm van MASLD, neuro-inflammatie kan veroorzaken en kan leiden tot tekenen van AD bij wildtype muizen en pathologische tekenen van AD kan versnellen bij muizen. AD-muizen door de lever-hersenas. Vanwege de hoge prevalentie van MASLD en het brede spectrum ervan, benadrukken deze preklinische bevindingen een cruciale klinische betekenis om de lever-hersenas te bestuderen en mogelijke verbanden tussen MASLD en ADRD te begrijpen. Dit onderzoek heeft het potentieel om mogelijkheden te openen voor het identificeren van nieuwe therapeutische doelen voor de behandeling van ADRD.

Niet-invasieve beeldvorming kan een essentiële rol spelen in lever-hersenonderzoek bij ADRD, zoals blijkt uit het frequente gebruik van neuroimaging bij klinische AD-evaluatie. Klinische beeldvorming van overspraak tussen lever-hersenontsteking is echter niet triviaal. Er zijn momenteel geen beeldvormingsmethoden voor het klinisch beoordelen van leverontsteking, behalve invasieve leverbiopsie. 18F-flurodeoxyglucose (FDG) PET is gebruikt voor het in beeld brengen van acute ontstekingen, zoals bij de diagnostiek van kanker en de respons op chemotherapie. Desalniettemin beoordeelt de standaard FDG-PET voornamelijk het algehele glucosemetabolisme en heeft het geen potentieel aangetoond voor het evalueren van chronische leverontsteking, zoals blijkt uit het eerdere werk van de onderzoekers. Beeldvorming van neuro-inflammatie wordt vaak nagestreefd met behulp van PET met een gerichte radiotracer (bijvoorbeeld translocatoreiwitligand 18F-DPA-714). Dergelijke op maat gemaakte radiotracers zijn echter duur en hebben een niet te verwaarlozen percentage mislukkingen bij de synthese. Bovendien kan genetische variatie ook resulteren in een lage binding van deze radiotracers in het menselijk brein. Als gevolg hiervan is niet-invasieve beeldvorming van lever-hersenontsteking niet algemeen beschikbaar en gebruikt, wat op zijn beurt de gerelateerde onderzoeksrichting grotendeels zou kunnen hebben belemmerd.

Het doel van dit onderzoek is om een ​​praktische PET-beeldvormingsoplossing mogelijk te maken voor de gelijktijdige evaluatie van lever- en hersenontsteking en de techniek toe te passen om het ontstaan ​​en de progressie van MASLD-gerelateerde ADRD te onderzoeken. De onderzoeksoplossing heeft geen dure, op maat gemaakte radiotracer nodig, maar de breed toegankelijke en betaalbare 18F-FDG. In tegenstelling tot het in beeld brengen van het glucosemetabolisme waar de standaard FDG-PET zich op richt, maakt de voorgestelde methode gebruik van de kwantificering van het glucosetransport met behulp van dynamische FDG-PET-scanning en geavanceerde tracerkinetische modellering. Dit concept is door dit team van onderzoekers onderzocht om een ​​leverparametrische PET-methode te ontwikkelen voor het beoordelen van chronische leverontsteking bij MASLD. Uit het klinische onderzoek van de onderzoeker onder meer dan 40 MAFLD-patiënten bleek dat een lagere snelheid van bloed-naar-lever-FDG-transport nauw geassocieerd was met hogere graden van door biopsie bepaalde leverontsteking. De focus van dit project is om de glucosetransporthypothese te gebruiken om FDG te ontwikkelen voor het beoordelen van chronische neuro-inflammatie.

Net als de leverparametrische PET-methode van de onderzoeker, vereist deze te ontwikkelen "hersenparametrische PET"-methode dynamische PET-beeldvorming en tracerkinetische modellering voor het meten van de FDG-transportsnelheid van bloed naar hersenen. Het is echter conventioneel een uitdaging om de FDG-transportsnelheid in de hersenen te kwantificeren vanwege de behoefte aan een bloedinvoerfunctie voor het uitvoeren van tracerkinetische modellering. Bij gebruik voor beeldvorming van de hersenen zijn traditionele PET-scanners, die gewoonlijk een kort axiaal gezichtsveld van 15-25 cm hebben, niet in staat om tegelijkertijd een grote bloedplas (bijvoorbeeld de linker hartkamer of de aorta aorta) af te dekken om een ​​beeld te extraheren -afgeleide invoerfunctie. De enige beschikbare bloedplas is de halsslagader, die relatief klein is (gemiddeld 6 mm in diameter) en lijdt aan ernstige gedeeltelijke volume-effecten als gevolg van de beperkte ruimtelijke resolutie van klinische PET (3-6 mm). Als gevolg hiervan is normaal gesproken arteriële bloedafname vereist voor FDG-kinetische kwantificering in de hersenen, wat echter invasief en arbeidsintensief is. Deze uitdaging op het gebied van de invoerfunctie is onlangs overwonnen door de komst van nieuwe PET-scanners met een lang axiaal gezichtsveld (FOV) die geschikter zijn voor dynamische beeldvorming van het hele lichaam, bijvoorbeeld 's werelds eerste 2 meter lange uEXPLORER-scanner die is geïnstalleerd op de UC Davis Medisch Centrum. Dynamische PET-beeldvorming op deze scanners van een lang axiaal gezichtsveld kan altijd tegelijkertijd grote bloedpoelen bestrijken om een ​​beeld-afgeleide invoerfunctie te extraheren voor FDG-kinetische kwantificering van de hersenen, waardoor parametrische beeldvorming van de hersenen haalbaar wordt.

De belangrijkste innovatie van dit project omvat de ontwikkeling van hersenparametrische FDG-PET voor het beoordelen van neuro-inflammatie en de toepassing ervan om overspraak tussen lever-hersenontsteking bij MASLD-gerelateerde ADRD te onderzoeken. De FDG-methode zal worden gevalideerd met behulp van de 18F-DPA-714 radiotracer. Het succes van dit project zal een nieuw vermogen van PET-beeldvorming bieden om gelijktijdige evaluatie van leverontsteking en neuro-inflammatie mogelijk te maken, waardoor een leemte wordt opgevuld in klinisch ADRD-onderzoek naar overspraak tussen lever-hersenontsteking. Deze PET-methode zal een uniek beeldvormend hulpmiddel bieden om te begrijpen of en hoe MAFLD kan leiden tot en bijdragen aan ADRD-pathologieën bij mensen en de beeldvormingsbevindingen kan koppelen aan cognitieve testen.