II型糖尿病におけるジルレッタ対ケナログによる変形性膝関節症治療

プロトコルのタイトル: 変形性膝関節症患者の血糖値に対するジルレッタ (トリアムシノロン アセトニド徐放剤) および TA-IR (トリアムシノロン アセトニド即時放出剤) の効果を評価するためのランダム化二重盲検実薬対照研究2 型糖尿病 簡単なタイトル: Zilretta Diabetic Knee OA Regulatory Agency ID Number(s): IND 111325 試験製品、用量、投与方法、およびロット番号 名前: ZILRETTA (トリアムシノロン アセトニド徐放性注射用懸濁液、TA-ER) 有効成分: 75:25 ポリ (乳酸-グリコール酸) 酸 (PLGA) ミクロスフェア中の TA の徐放性製剤 用量: 公称 32 mg TA、関節内 (IA) 注射、5 mL 注射として投与 投与方法: IA 膝関節注射用参照製品、用量、投与方法、およびロット番号 名前: Kenalog®-40 (トリアムシノロン アセトニド注射用懸濁液) 有効成分: トリアムシノロン アセトニド即時放出 (TA-IR) 用量: 40 mg/mL、IA、投与1 mL 注射剤として: TA-IR 投与方法: IA 膝注射 現在の適応症: 膝の変形性関節症の痛みの管理のための IA 注射として示される徐放性合成コルチコステロイド。

研究対象者と研究対象者の数：HbA1C ≤9の2型糖尿病（T2DM）患者で、インスリンなしで管理され、臨床的および放射線学的基準に基づいて症候性の片側性または両側性膝関節症（OA）と診断された対象者。両側性の場合、対象となる膝が選択されます）約 120 人の被験者（1:1 の無作為化、60 人の ZILRETTA と 60 人の TA-IR）がこの研究に登録されます。

注: 対象が最初の適格基準を満たし、治療群に無作為に割り当てられた場合、対象は登録されたと見なされます。

被験者の学習期間:

個々の被験者の総研究期間は約 4 か月で、これには 3 週間のスクリーニング期間、10 日間の治療前期間、治療日、および 12 週間の治療後期間が含まれます。

全体的な研究デザイン:

このランダム化臨床試験には、T2DM および症候性の片側または両側膝 OA の既知の病歴を持つ 40 歳以上の男性および女性の被験者が含まれます。 適格な被験者は、安定した用量の経口および/または注射（非インスリン）薬理学的薬剤（例：インスリン）を服用していなければなりません。 GLP-1アゴニスト）を研究スクリーニング前の少なくとも3か月間、およびIA注射後EOSまで投与され、スクリーニング時のヘモグロビンA1c（HbA1c）レベルが9％以下である。 現在インスリン治療を受けている被験者は除外されます。

インフォームドコンセントに署名した後、被験者はスクリーニングされ、T2DM の適格被験者合計 120 名が 2 つの治療グループのうちの 1 つにランダムに割り当てられます (1:1)。 ランダム化された被験者は、32 mg のジルレッタ (60 被験者) または 40 mg の TA-IR (60 被験者) で治療されます。 適格基準を満たさない被験者は、再スクリーニング決定の理論的根拠を文書化した後、研究主任 (PI) の裁量により 1 回再スクリーニングされる場合があります。 すべての適格基準を満たしているが、1日目の来院時にBGデータが不十分であることが判明した被験者（つまり、CGMデータが30％以上欠落している）は、PIの裁量で7日間の前治療フェーズ全体を繰り返すことができます。

治験中の血糖値モニタリングと T2DM の管理 スクリーニング来院後、注射前少なくとも 10 日間（治療前期間）および注射後少なくとも 10 日間（治療後）、各被験者の BG レベルが CGM デバイスを使用して測定されます。 ）。 前治療期間の最後の 10 日間も、BG コントロールのベースラインとみなされます。

被験者および被験者の臨床評価および安全性モニタリングを担当する評価者は、研究全体を通じて両方の治療割り当てについて盲検化されます。 被験者は、血糖結果の測定値を変える可能性のある行動に影響を与えないように、血糖値の測定値を知らされません。 ただし、研究の内分泌学者は被験者の血糖測定値を監視します。 この研究には、6～12回の外来来院（唾液中コルチゾール検査に選択されたかどうかによる）と、スクリーニング、治療前来院（-14日目に試験BGデータを開始するためにCGMセンサーが設置される場所）を含む最大4回の電話来院が含まれます。収集）、1 日目（ベースラインと治療）、および治療後の 2 回の来院（43 日目と 85 日目）。 CGM データは、治療訪問から 15 日目まで継続的に収集されます。 15 日目に、被験者は CGM センサーを取り外します。 85 日目は研究終了 (EOS) 訪問になります。

被験者の一部は、ベースライン時および治療後 1、2、3、7、14、21、42、72、および 90 日目にコルチゾール検査のために唾液を返します。

IA治療後、被験者は糖尿病治療薬を調整すべきではなく、ベースラインの身体活動は変更しないでください。

中間作用型グルココルチコイド (GC) は、最も一般的に処方されるステロイド剤です。 一般に、慢性 GC 治療の過程で、GC は頻繁に用量の調整を必要とする場合があり、その結果、血糖降下療法の必要性がより集中的に変更されることになります。 ただし、選択された糖尿病集団は 1 回の IA 注射を受けるため、慢性 GC 治療で経験されるような大きなグルコース変動は予想されません。 ベースラインのブドウ糖薬の投与量は変わりません。 被験者の血糖コントロールは、研究の内分泌学者と連携して監視されます。

一次エンドポイントおよび二次エンドポイントの分析は、主に CGM デバイスに基づいて行われます。

視床下部-下垂体-副腎 (HPA) 軸の評価 GC による治療は、二次性副腎不全の最も一般的な原因の 1 つです。 GC が生理学的用量を超える用量で使用されると、HPA 軸の抑制により、突然の治療中止に対して副腎が十分なコルチゾール反応を生成できなくなります (Nicolaider et al、2018)。 HPA 軸の抑制を避けるために、GC IA 注射は年間 3 回を超えず、間隔を最低 30 日空けることが推奨されます (Johnston et al、2015)。 HPA 軸のベースラインへの回復は通常 1 ～ 4 週間以内に起こりますが、注射の用量と頻度を考慮するとさらに長くなる可能性があります (Habib、2009)。 しかし、GC注射の単回IA投与後、ほとんどの患者で1～2週間後の回復が観察された(Mader et al, 2005)。 したがって、この試験集団のサブセットにおける最初の 90 日間の唾液コルチゾール評価で十分であるはずです。 午前8時の唾液コルチゾール検査はベースライン時とベースラインから1、2、3、7、14、21、42、72、90日目に完了し、HPA軸と回復時間に対するジルレッタとTA-IRの効果を評価します。 。

関節内注射 １日目（治療日）に、ＩＡ注射は、ＩＡ注射の投与経験があり、試験管理手順について訓練を受けている、割り当てられた盲検の訓練を受けた注射器によって投与される。 膝関節への注射は、超音波ガイドの有無にかかわらず実行されます。

対象者には、注射後約 24 ～ 48 時間は激しいまたは長時間の体重負荷活動を避けるようアドバイスされます。 被験者に即時反応（例えば、圧痛、痛みの増大、腫れ、浸出液、および／または人差し膝の可動性の低下）がある場合、被験者は臨床ガイドラインおよび医師の経験および判断に従って治療されるべきである。

痛みは、NRS が評価する最悪の日次膝痛強度と平均日次膝痛によって評価され、評価スケジュール (表 1) に従って痛み日記に記録され、各研究訪問時に検討されます。 身体パフォーマンスは、ベースラインおよび IA 注射後の間隔で、患者が報告した身体機能 (KOOS-PS) および生活の質 (KOOS-QoL) とともに、OARSI 推奨の 10 の身体パフォーマンス測定 (40 メートルの歩行時間および階段上昇時間) を使用して評価されます。

内部安全性レビュー 被験者の安全性は内分泌学者によって監視されます。 内分泌専門医は、少なくとも安全性、忍容性、および薬力学 (PD) データを継続的に検討します。 すべてのメンバーは治療に対して盲検化されます。

研究代表者および研究内分泌学者は、すべての SAE を継続的に (つまり、イベントが報告されるたびに) レビューします。 研究代表者は、そのような事象の種類、頻度、重篤度が研究対象者の安全に対する潜在的な脅威を示唆する場合、研究を一時的に中止する責任があります。 安全審査チームは、採用率に応じて隔週または毎月会合します。 必要に応じて、臨時の会議が予定される場合があります。

以下のいずれかが発生した場合、研究代表者は研究を一時停止/停止することがあります。

因果関係に関係なく、あらゆる死亡。 12人の被験者（全被験者集団の10％以上）における非致死的SAEで、無関係な因果関係が容易には明らかではない。

12 人の被験者（総被験者集団の 10% 以上）における、臨床的に重大なグレード 3 以上の AE（例外：PD パラメータまたは関連する検査室および症状の変化は AE とはみなされない） 前述の基準のいずれかが発生した場合、審査中は登録が一時停止されます。 一時停止/停止ルールが満たされた場合、登録を再開するかどうかが決定されます。

必要に応じて上記のレビューに対して症例の盲検化を解除し、それに応じて文書化することができます。

臨床安全性評価 指標膝の評価は、評価スケジュール (表 1) に示されている訪問時に、指定された評価者によって実行されます。 人差し指の膝は、注射部位の反応、関節滲出液、可動域、およびベーカー嚢胞の存在について評価されます。 1 日目のベースラインの後、新たな臨床的に重要な所見、または対象のベースラインの膝の状態から悪化する所見は、有害事象 (AE) として記録されます。

この研究中に測定されたBGレベル（CGMまたはフィンガースティック）、インスリン消費量、HPA軸評価パラメータ、高血糖症状などのPDパラメータは、AEとして報告されません。

安全性評価は、1 日目の治験薬 (IP) の開始後から EOS 訪問 (85 日目) までに発生した AE の評価に基づきます。 臨床安全性評価の結果は対象の医療記録に記録され、臨床的に重要な所見に関する AE eCRF を含む適切な電子症例報告書 (eCRF) に転記されます。

AE は CTCAE v.5 を使用してコード化されます。 TEAE（投与後に始まったイベント、または投与後に重症度が悪化したイベント）の発生率（数およびパーセント）が治療群ごとに表示されます。 TEAE の発生率は、最大重症度および IP との関係によっても表示されます。安全性研究所の調査とバイタルサインは、ベースライン評価からの変更とともに収集された時点ごとに記述的に要約されます。

統計的方法 記述統計量 (n、平均、標準偏差 [SD]、中央値、最小値、および最大値) は、連続変数の治療グループおよび時点ごとに計算されます。 カテゴリ変数と順序変数の頻度とパーセンテージが治療グループごとに表示されます。

TAR の時間変化の主要エンドポイントは、線形回帰で分析されます。 どちらのモデルも、共変量 (例、治療前の BG 値の平均、BMI) とともに治療グループに対して固定効果を持ちます。

ステップダウン試験手順は、一次エンドポイントおよび主要な二次エンドポイントに対して採用され、p < 0.05 である限り連続試験が続行されます。 主要な二次エンドポイントと試験の順序は、SAP (Holm, S.、1979. シンプルな逐次拒絶多重テスト手順。 スカンジナビア統計ジャーナル、65-70 ページ)。

研究サンプルサイズ 以前の第 II 相研究では、TA-ER と標準のトリアムシノロン アセトニド結晶懸濁液 (TAcs) の TAR に約 15 パーセントの差があることがわかりました (TA-ER では約 35%、TAcs では 50%)。 標準偏差を 18 と仮定すると、120 人の被験者は 10 パーセント ポイントの効果量を検出するために 80% を超える検出力を提供します。 主要アウトカムは、データを自動的にアップロードするセンサーによって治療の 72 時間後に測定されるため、脱落者はほとんどないと予想されます。