Tratamento da osteoartrite do joelho com Zilretta vs. Kenalog no contexto do diabetes tipo II

Título do protocolo: Um estudo randomizado, duplo-cego e com controle ativo para avaliar os efeitos de ZILRETTA (liberação estendida de acetonido de triancinolona) e TA-IR (liberação imediata de acetonido de triancinolona) nos níveis de glicose no sangue em indivíduos com osteoartrite do joelho e Diabetes Mellitus tipo 2 Título resumido: Zilretta Diabetic Knee OA Número(s) identificador(es) da agência reguladora: IND 111325 Produto de teste, dose, modo de administração e número do lote Nome: ZILRETTA (suspensão injetável de liberação prolongada de acetonido de triancinolona; TA-ER) Ativo ingrediente: Formulação de liberação prolongada de TA em microesferas de ácido poli (láctico-co-glicólico) (PLGA) 75:25. Dosagem: Nominal 32 mg de TA, injeção intra-articular (IA), administrada como uma injeção de 5 mL Modo de administração: Produto de referência para injeção de joelho IA, dose, modo de administração e número do lote Nome: Kenalog®-40 (suspensão injetável de acetonido de triancinolona) Ingrediente ativo: Acetonido de triancinolona - Liberação imediata (TA-IR) Dosagem: 40 mg / mL, IA, administrado como injeção de 1 mL: TA-IR Modo de administração: injeção IA no joelho Indicação atual: corticosteroide sintético de liberação prolongada indicado como injeção IA para o tratamento da dor da osteoartrite no joelho.

População do estudo e número de participantes do estudo: Indivíduos com diabetes mellitus tipo 2 (DM2) com HbA1C ≤9 que são tratados sem insulina e foram diagnosticados com osteoartrite (OA) unilateral ou bilateral sintomática do joelho, com base em critérios clínicos e radiológicos ( se bilateral, então um joelho alvo será selecionado) Aproximadamente 120 indivíduos (randomização 1:1, 60 ZILRETTA e 60 TA-IR) serão inscritos para este estudo.

Nota: O sujeito é considerado inscrito se atender aos critérios de elegibilidade iniciais e for randomizado para um braço de tratamento.

Duração do estudo para disciplinas:

A duração total do estudo para cada sujeito será de cerca de 4 meses, o que inclui um período de triagem de 3 semanas, período de pré-tratamento de 10 dias, dia de tratamento e um período pós-tratamento de 12 semanas.

Desenho geral do estudo:

Este ensaio clínico randomizado incluirá indivíduos do sexo masculino e feminino ≥40 anos de idade, com história conhecida de DM2 e OA sintomática unilateral ou bilateral do joelho. Os indivíduos elegíveis devem estar em doses estáveis ​​de agentes farmacológicos orais e/ou injetáveis ​​(não insulínicos) (por exemplo, Agonistas de GLP-1) por pelo menos 3 meses antes da triagem do estudo e após a injeção IA até EOS e ter níveis de hemoglobina A1c (HbA1c) ≤9% na triagem. Indivíduos em tratamento atual com insulina serão excluídos.

Após a assinatura do consentimento informado, os indivíduos serão selecionados e um total de 120 indivíduos qualificados com DM2 serão randomizados para 1 dos 2 grupos de tratamento (1:1). Indivíduos randomizados serão tratados com 32 mg de ZILRETTA (60 indivíduos) ou 40 mg de TA-IR (60 indivíduos). Os indivíduos que não atenderem aos critérios de elegibilidade podem ser reexaminados uma vez, a critério do Investigador Principal (PI) após documentar a justificativa para qualquer decisão de reavaliação. Os indivíduos que atendem a todos os critérios de elegibilidade, mas apresentam dados de glicemia insuficientes na consulta do Dia 1 (ou seja, falta de dados de CGM ≥ 30%) podem repetir a fase completa de pré-tratamento de 7 dias, a critério do PI.

Monitoramento de BG e gerenciamento de DM2 durante o ensaio Após uma visita de triagem, os níveis de BG em cada sujeito serão medidos usando um dispositivo CGM, por pelo menos 10 dias antes da injeção (período de pré-tratamento) e por pelo menos 10 dias após a injeção (pós-tratamento ). Os 10 dias finais do período de pré-tratamento também serão considerados como linha de base para controle de glicemia.

Os indivíduos e o avaliador responsável pelas avaliações clínicas e monitoramento de segurança do sujeito ficarão cegos durante todo o estudo para ambas as atribuições de tratamento. Os indivíduos ficarão cegos para as leituras de glicose, para não influenciar comportamentos que possam alterar medidas de resultados de glicose no sangue. No entanto, os endocrinologistas do estudo monitorarão as leituras de glicose dos indivíduos. O estudo envolverá entre 6 a 12 consultas ambulatoriais (dependendo se selecionado para teste de cortisol salivar) e até 4 visitas telefônicas que incluirão triagem, uma visita de pré-tratamento (Dia -14, onde o sensor CGM será colocado para iniciar os dados de BG do estudo coleta), Dia 1 (linha de base e tratamento) e 2 visitas pós-tratamento (Dias 43 e 85). Os dados do CGM serão coletados continuamente desde a consulta de tratamento até o dia 15. No Dia 15, os participantes removerão o sensor CGM. O dia 85 será a visita de final de estudo (EOS).

Um subconjunto de indivíduos retornará saliva para testes de cortisol no início do estudo e nos dias 1, 2, 3, 7, 14, 21, 42, 72 e 90 após o tratamento.

Após o tratamento IA, os indivíduos não devem ajustar seus medicamentos para diabetes e a atividade física basal deve permanecer inalterada.

Os glicocorticóides de ação intermediária (GCs) representam os agentes esteróides mais comumente prescritos. Em geral, durante o tratamento crónico com GC, os GC podem necessitar de adaptações frequentes da dose que resultam em necessidades alteradas mais intensivas de terapias hipoglicemiantes. No entanto, uma vez que a população diabética seleccionada receberá uma única injecção IA, não são esperadas grandes flutuações de glicose, como as que ocorrem com tratamentos crónicos de GC. A dosagem basal do medicamento para glicose não será alterada. O controle de glicemia dos indivíduos será monitorado em coordenação com o endocrinologista do estudo.

As análises dos endpoints primários e secundários serão conduzidas principalmente com base no dispositivo CGM.

Avaliação do eixo hipotálamo-hipófise-adrenal (HPA) O tratamento com GCs representa uma das causas mais frequentes de insuficiência adrenal secundária. Quando os GCs são usados ​​em doses suprafisiológicas, a supressão do eixo HPA causa a incapacidade das glândulas supra-renais de produzir resposta de cortisol suficiente à interrupção abrupta do tratamento (Nicolaider et al, 2018). Para evitar a supressão do eixo HPA, recomenda-se não exceder 3 injeções de GC IA por ano com um mínimo de 30 dias entre elas (Johnston et al, 2015). A recuperação do eixo HPA para a linha de base normalmente ocorre dentro de 1-4 semanas, mas pode ser mais longa considerando a dose e a frequência das injeções (Habib, 2009). No entanto, após dose única IA de injeção de GC, foi observada recuperação após 1-2 semanas na maioria dos pacientes (Mader et al, 2005). Assim, uma avaliação inicial do cortisol salivar de 90 dias em um subconjunto desta população experimental deve ser suficiente. Um teste de cortisol salivar às 8h será concluído no início do estudo e 1, 2, 3, 7, 14, 21, 42, 72 e 90 dias após o início do estudo para avaliar o efeito de Zilretta e TA-IR no eixo HPA e tempo de recuperação .

Injeção intra-articular No Dia 1 (Dia do Tratamento), as injeções IA serão administradas pelo injetor cego e treinado designado, que tem experiência na administração de injeções IA e foi treinado nos procedimentos de administração do estudo. A injeção na articulação do joelho será realizada com/sem orientação de ultrassom.

Os indivíduos serão aconselhados a evitar atividades extenuantes ou prolongadas de levantamento de peso por aproximadamente 24 a 48 horas após a injeção. Se o indivíduo apresentar uma reação imediata (por exemplo, sensibilidade, aumento da dor, inchaço, derrame e/ou diminuição da mobilidade do joelho indicador), o indivíduo deverá ser tratado de acordo com as diretrizes clínicas e com a experiência e julgamento do médico.

A dor será avaliada pelo NRS avaliando a Pior Intensidade Diária de Dor no Joelho e a Dor Média Diária no Joelho, que será registrada no Diário de dor de acordo com o Cronograma de Avaliações (Tabela 1) e revisado em cada visita do estudo. O desempenho físico será avaliado com as 10 medidas de desempenho físico recomendadas pelo OARSI (tempo de caminhada de 40 m e tempo de subida de escadas), juntamente com função física relatada pelo paciente (KOOS-PS) e qualidade de vida (KOOS-QoL) no início do estudo e em intervalos após a injeção IA.

Revisão de segurança interna A segurança do sujeito será monitorada por um endocrinologista. O endocrinologista revisará, no mínimo, os dados de segurança, tolerabilidade e farmacodinâmica (PD) continuamente. Todos os membros ficarão cegos para o tratamento.

O PI do estudo e o endocrinologista do estudo revisarão todos os EAGs continuamente (ou seja, à medida que os eventos forem relatados). O PI do estudo é responsável por interromper temporariamente o estudo se o tipo, frequência ou gravidade/gravidade de tais eventos sugerir uma ameaça potencial à segurança dos participantes do estudo. A equipe de revisão de segurança se reunirá semestralmente ou mensalmente, dependendo da taxa de recrutamento. Reuniões ad hoc podem ser agendadas conforme necessário.

O PI do estudo pode pausar/interromper o estudo se ocorrer alguma das seguintes situações:

Quaisquer mortes, independentemente da causalidade. EAGs não fatais em 12 indivíduos (≥10% da população total de indivíduos) onde uma causalidade clara e não relacionada não é imediatamente aparente.

EAs de grau 3 ou superior em 12 indivíduos (≥10% da população total de indivíduos) que são clinicamente significativos (Exceção: parâmetros de DP ou alterações laboratoriais e sintomas relacionados não serão considerados EAs) No caso de qualquer um dos critérios anteriores ocorrer , a inscrição será pausada durante a análise. Se uma regra de pausa/parada for atendida, será tomada uma decisão sobre a retomada da inscrição.

A revelação do caso pode ser realizada para as revisões acima, se necessário, e documentada adequadamente.

Avaliações de segurança clínica A avaliação do joelho índice será realizada pelo avaliador designado nas visitas indicadas no Cronograma de Avaliações (Tabela 1). O joelho índice será avaliado quanto à reação no local da injeção, derrame articular, amplitude de movimento e presença de cisto de Baker. Após a linha de base do dia 1, novas descobertas clinicamente significativas ou descobertas que pioram com a condição do joelho da linha de base do sujeito serão registradas como um evento adverso (EA).

Os parâmetros de DP medidos durante este estudo, como níveis de glicemia (CGM ou picada no dedo), consumo de insulina, parâmetros de avaliação do eixo HPA e sintomas de hiperglicemia não serão relatados como EAs.

As avaliações de segurança serão baseadas na avaliação dos EAs que ocorrem após o início do produto sob investigação (IP) no Dia 1 até a Visita EOS (Dia 85). Os resultados das avaliações de segurança clínica devem ser registrados nos registros médicos do sujeito e transcritos para o formulário eletrônico de relato de caso apropriado (eCRF), incluindo o eCRF de AE ​​para achados clinicamente significativos.

Os EAs serão codificados usando CTCAE v.5. As incidências (número e porcentagem) de TEAEs, aqueles eventos que começaram após a administração ou pioraram em gravidade após a administração, serão apresentadas por grupo de tratamento. As incidências de TEAEs também serão apresentadas por gravidade máxima e relação com a PI. As investigações laboratoriais de segurança e os sinais vitais serão resumidos descritivamente por ponto de tempo coletado junto com as alterações das avaliações de linha de base.

Métodos Estatísticos Estatísticas descritivas (n, média, desvio padrão [DP], mediana, mínimo e máximo) serão calculadas por grupo de tratamento e ponto de tempo para variáveis ​​contínuas. Frequências e porcentagens serão apresentadas por grupo de tratamento para variáveis ​​categóricas e ordinais.

O endpoint primário de mudança na porcentagem de tempo no TAR será analisado com regressão linear. Ambos os modelos terão um efeito fixo para o grupo de tratamento juntamente com covariáveis ​​(por exemplo, a média dos valores de glicemia pré-tratamento, IMC).

Um procedimento de teste gradual será empregado para desfechos primários e secundários principais, com testes sequenciais realizados desde que p < 0,05. Os principais endpoints secundários e a ordem dos testes serão especificados no SAP (Holm, S., 1979. Um procedimento de teste múltiplo simples e rejeitante sequencialmente. Jornal Escandinavo de Estatística, pp.65-70).

Tamanho da amostra do estudo Um estudo anterior de Fase II encontrou uma diferença de aproximadamente 15 pontos percentuais no TAR para TA-ER versus suspensão cristalina padrão de acetonido de triancinolona (TAcs) (~35% para TA-ER vs. 50% para TAcs). 120 indivíduos fornecerão >80% de poder para detectar um tamanho de efeito de 10 pontos percentuais, assumindo um desvio padrão de 18. O resultado primário será medido 72 horas após o tratamento por um sensor que carrega automaticamente os dados, portanto, esperamos que sejam esperadas poucas desistências.