Kneartrosebehandling med Zilretta vs. Kenalog i sammenheng med type II diabetes

Protokolltittel: En randomisert, dobbeltblind, aktivt kontrollert studie for å evaluere effekten av ZILRETTA (Triamcinolone Acetonide-Extended Release) og TA-IR (Triamcinolone Acetonide-umiddelbar frigjøring) på blodsukkernivåer hos pasienter med artrose og artrose Type 2 Diabetes Mellitus Kort tittel: Zilretta Diabetic Knee OA Regulatory Agency Identifikasjonsnummer(r): IND 111325 Testprodukt, dose, administrasjonsmåte og lotnummernavn: ZILRETTA (triamcinolonacetonid injiserbar suspensjon med forlenget frigivelse; TA-ER) Aktiv ingrediens: Forlenget frigjøringsformulering av TA i 75:25 poly (melke-ko-glykol) syre (PLGA) mikrosfærer. Dosering: Nominell 32 mg TA, intraartikulær (IA) injeksjon, administrert som en 5 mL injeksjonsmåte Administrasjonsmåte: IA Referanseprodukt for kneinjeksjon, dose, administrasjonsmåte og lotnummernavn: Kenalog®-40 (triamcinolonacetonid injiserbar suspensjon) Aktiv ingrediens: Triamcinolonacetonid - Umiddelbar frigjøring (TA-IR) Dosering: 40 mg/ml, IA, administrert som en 1 ml injeksjon: TA-IR Administrasjonsmåte: IA Kneinjeksjon Aktuell indikasjon: syntetisk kortikosteroid med forlenget frigivelse indisert som en IA-injeksjon for håndtering av artrosesmerter i kneet.

Studiepopulasjon og antall studiepersoner: Personer med type 2 diabetes mellitus (T2DM) med HbA1C ≤9 som behandles uten insulin og har blitt diagnostisert med symptomatisk unilateral eller bilateral artrose (OA) i kneet, basert på kliniske og radiologiske kriterier ( hvis bilateralt, vil et målkne bli valgt) Omtrent 120 forsøkspersoner (1:1 randomisering, 60 ZILRETTA og 60 TA-IR) vil bli registrert for denne studien.

Merk: Forsøkspersonen regnes som påmeldt hvis personen oppfyller de opprinnelige kvalifikasjonskriteriene og er randomisert til en behandlingsarm.

Studievarighet for emner:

Total studievarighet for enkeltperson vil være ca. 4 måneder, som inkluderer en 3-ukers screeningperiode, 10 dagers forbehandlingsperiode, behandlingsdag og en 12-ukers etterbehandlingsperiode.

Overordnet studiedesign:

Denne randomiserte kliniske studien vil inkludere mannlige og kvinnelige forsøkspersoner ≥40 år, med kjent historie med T2DM og symptomatisk unilateral eller bilateral OA i kneet. Kvalifiserte personer må ha stabile doser av orale og/eller injiserbare (ikke-insulin) farmakologiske midler (f. GLP-1-agonister) i minst 3 måneder før studiescreeningen og etter IA-injeksjonen til EOS og har hemoglobin A1c (HbA1c) nivåer ≤9 % ved screening. Personer på nåværende insulinbehandling vil bli ekskludert.

Etter å ha signert informert samtykke vil forsøkspersonene bli screenet og totalt 120 kvalifiserte forsøkspersoner med T2DM vil randomiseres til 1 av de 2 behandlingsgruppene (1:1). Randomiserte personer vil bli behandlet med enten 32 mg ZILRETTA (60 personer) eller 40 mg TA-IR (60 personer). Emner som ikke oppfyller kvalifikasjonskriteriene kan screenes på nytt én gang etter hovedetterforskerens skjønn etter å ha dokumentert begrunnelsen for en eventuell ny screeningsbeslutning. Forsøkspersoner som oppfyller alle kvalifikasjonskriterier, men som viser seg å ha utilstrekkelige BG-data ved sitt dag 1-besøk (dvs. manglende CGM-data ≥ 30%) kan gjenta hele 7-dagers forbehandlingsfasen etter PIs skjønn.

BG-overvåking og håndtering av T2DM Under forsøket Etter et screeningbesøk, vil BG-nivåene i hver enkelt pasient bli målt ved hjelp av en CGM-enhet, i minst 10 dager før injeksjon (forbehandlingsperiode) og i minst 10 dager etter injeksjon (etter behandling) ). De siste 10 dagene av forbehandlingsperioden vil også bli betraktet som baseline for BG-kontroll.

Forsøkspersonene og assessoren som er ansvarlig for forsøkspersonens kliniske vurderinger og sikkerhetsovervåking vil bli blindet gjennom hele studien for begge behandlingsoppdragene. Forsøkspersonene vil bli blindet for glukoseavlesningene, for ikke å påvirke atferd som kan endre målene for blodsukkerutfall. Imidlertid vil studieendokrinologer overvåke forsøkspersoners glukoseavlesninger. Studien vil involvere mellom 6-12 polikliniske besøk (avhengig av om valgt for spyttkortisoltesting) og opptil 4 telefonbesøk som vil inkludere screening, et forbehandlingsbesøk (dag -14 hvor CGM-sensoren vil bli plassert for å initiere blodsukkerdata fra studien samling), dag 1 (grunnlinje og behandling), og 2 besøk etter behandling (dag 43 og 85). CGM-data vil bli samlet inn kontinuerlig fra behandlingsbesøket til og med dag 15. På dag 15 vil forsøkspersonene fjerne CGM-sensoren. Dag 85 vil være studiesluttbesøk (EOS).

En undergruppe av forsøkspersoner vil returnere spytt for kortisoltesting ved baseline og på dag 1, 2, 3, 7, 14, 21, 42, 72 og 90 etter behandling.

Etter IA-behandling bør pasienter ikke justere diabetesmedisinene sine, og fysisk aktivitet i utgangspunktet bør forbli uendret.

Mellomtidsvirkende glukokortikoider (GC) representerer de mest foreskrevne steroidmidlene. Generelt, i løpet av kronisk GC-behandling, kan GC kreve hyppige dosetilpasninger som resulterer i mer intensive endrede krav til glukosesenkende terapier. Siden den utvalgte diabetikerpopulasjonen vil motta en enkelt IA-injeksjon, forventes det imidlertid ikke store glukosesvingninger som oppleves med kroniske GC-behandlinger. Baseline glukose medisindosering vil ikke endres. Forsøkspersonens blodsukkerkontroll vil bli overvåket i koordinering med studiens endokrinolog.

Analysene av primære og sekundære endepunkter vil hovedsakelig bli utført basert på CGM-enhet.

Hypothalamus-hypofyse-binyre (HPA)-aksevurdering Behandling med GC representerer en av de hyppigste årsakene til sekundær binyrebarksvikt. Når GC-er brukes i suprafysiologiske doser, forårsaker HPA-akseundertrykkelse binyrenes manglende evne til å produsere tilstrekkelig kortisolrespons på brå behandlingsavbrudd (Nicolaider et al, 2018). For å unngå HPA-akseundertrykkelse anbefales det å ikke overstige 3 GC IA-injeksjoner per år med minimum 30 dager mellom (Johnston et al, 2015). Gjenoppretting av HPA-aksen til Baseline skjer normalt innen 1-4 uker, men kan være lengre med tanke på dose og injeksjonsfrekvens (Habib, 2009). Etter en enkelt IA-dose med GC-injeksjon ble det imidlertid observert utvinning etter 1-2 uker hos de fleste pasientene (Mader et al, 2005). Derfor bør en innledende 90-dagers spyttkortisolvurdering i en undergruppe av denne forsøkspopulasjonen være tilstrekkelig. En spyttkortisoltest kl. 08.00 vil bli fullført ved baseline og 1, 2, 3, 7, 14, 21, 42, 72 og 90 dager etter baseline for å evaluere effekten av Zilretta og TA-IR på HPA-aksen og restitusjonstid .

Intraartikulær injeksjon På dag 1 (behandlingsdagen) vil IA-injeksjoner bli administrert av den tildelte blindede, trente injektoren, som har erfaring med administrering av IA-injeksjoner og har fått opplæring i studieadministrasjonsprosedyrer. Injeksjon i kneleddet vil bli utført med/uten ultralydveiledning.

Pasienter vil bli rådet til å unngå anstrengende eller langvarige vektbærende aktiviteter i ca. 24 til 48 timer etter injeksjonen. Hvis pasienten får en umiddelbar reaksjon (f.eks. ømhet, økt smerte, hevelse, effusjon og/eller nedsatt bevegelighet i indekskneet), bør pasienten behandles i henhold til kliniske retningslinjer og legens erfaring og skjønn.

Smerte vil bli vurdert av NRS som evaluerer verste daglige knesmerterintensitet og gjennomsnittlig daglig knesmerter, som vil bli registrert i smertedagboken i henhold til vurderingsskjemaet (tabell 1) og gjennomgått ved hvert studiebesøk. Fysisk ytelse vil bli vurdert med OARSI anbefalte 10 fysiske ytelsesmål (40 m gåtid og trappeoppstigningstid) sammen med pasientrapportert fysisk funksjon (KOOS-PS) og livskvalitet (KOOS-QoL) ved baseline og med intervaller etter IA-injeksjon.

Intern sikkerhetsgjennomgang Emnets sikkerhet vil bli overvåket av en endokrinolog. Endokrinologen vil som et minimum vurdere sikkerhet, tolerabilitet og farmakodynamiske (PD) data fortløpende. Alle medlemmer vil bli blindet for behandlingen.

Studiens PI og studieens endokrinolog vil vurdere alle SAEs fortløpende (dvs. etter hvert som hendelsene rapporteres). Studiens PI er ansvarlig for å midlertidig stoppe studien hvis typen, frekvensen eller alvorlighetsgraden av slike hendelser tyder på en potensiell trussel mot sikkerheten til studiepersonene. Sikkerhetsvurderingsteamet vil møtes halvukent eller månedlig avhengig av rekrutteringsgraden. Ad hoc-møter kan planlegges etter behov.

Studiens PI kan pause/stoppe studien hvis noe av følgende skjer:

Eventuelle dødsfall, uavhengig av årsakssammenheng. Ikke-dødelige SAEs hos 12 forsøkspersoner (≥10 % av den totale pasientpopulasjonen) der en klar urelatert årsakssammenheng ikke er lett synlig.

Grad 3 eller høyere bivirkninger i 12 forsøkspersoner (≥10 % av den totale forsøkspersonpopulasjonen) som er klinisk signifikante (unntak: PD-parametere eller relaterte endringer i laboratorier og symptomer vil ikke bli betraktet som AE) I tilfelle noen av de foregående kriteriene oppstår , vil påmeldingen settes på pause under gjennomgangen. Hvis en pause/stoppregel er oppfylt, vil det bli tatt en beslutning om registreringen skal gjenopptas.

Saksavblinding kan utføres for gjennomgangene ovenfor om nødvendig og dokumenteres deretter.

Kliniske sikkerhetsvurderinger Indeksknevurderingen vil bli utført av den utpekte bedømmeren ved besøkene som er angitt i vurderingsskjemaet (tabell 1). Indekskneet vil bli vurdert for reaksjon på injeksjonsstedet, felles effusjon, bevegelsesområde og tilstedeværelse av Bakers cyste. Etter dag 1 baseline vil nye klinisk signifikante funn eller funn som forverres fra pasientens baseline knetilstand bli registrert som en bivirkning (AE).

PD-parametere målt under denne studien, slik som BG-nivåer (CGM eller fingerstikk), insulinforbruk, HPA-akse-evalueringsparametere og hyperglykemisymptomer vil ikke bli rapportert som AE.

Sikkerhetsevalueringer vil være basert på vurderingen av bivirkninger som oppstår etter oppstart av undersøkelsesprodukt (IP) på dag 1 gjennom EOS-besøket (dag 85). Resultater av kliniske sikkerhetsvurderinger skal registreres i forsøkspersonens medisinske journaler og transkriberes til egnet elektronisk saksrapportskjema (eCRF), inkludert AE eCRF for klinisk signifikante funn.

AEer vil bli kodet med CTCAE v.5. Forekomster (antall og prosent) av TEAE, de hendelsene som startet etter dosering eller forverret seg i alvorlighetsgrad etter dosering, vil bli presentert etter behandlingsgruppe. Forekomster av TEAEer vil også bli presentert etter maksimal alvorlighetsgrad og forhold til IP. Sikkerhetslaboratorieundersøkelser og vitale tegn vil bli oppsummert beskrivende etter tidspunkt samlet inn sammen med endringer fra baseline-vurderinger.

Statistiske metoder Beskrivende statistikk (n, gjennomsnitt, standardavvik [SD], median, minimum og maksimum) vil bli beregnet etter behandlingsgruppe og tidspunkt for kontinuerlige variabler. Frekvenser og prosenter vil bli presentert etter behandlingsgruppe for kategoriske og ordinale variabler.

Det primære endepunktet for endring i prosent av tiden i TAR vil bli analysert med lineær regresjon. Begge modellene vil ha en fast effekt for behandlingsgruppen sammen med kovariater (f.eks. gjennomsnittet av BG-verdiene før behandling, BMI).

En nedtrappingsprosedyre vil bli brukt for primære og nøkkelsekundære endepunkter, med sekvensiell testing som fortsetter så lenge som p < 0,05. Viktige sekundære endepunkter og rekkefølge for testing vil bli spesifisert i SAP (Holm, S., 1979. En enkel sekvensielt avvisende multiple testprosedyre. Scandinavian journal of statistics, s.65-70).

Studieprøvestørrelse En tidligere fase II-studie fant en forskjell på omtrent 15 prosentpoeng i TAR for TA-ER vs standard triamcinolonacetonid krystallinsk suspensjon (TAcs) (~35 % for TA-ER vs. 50 % for TAcs). 120 forsøkspersoner vil gi >80 % kraft til å oppdage en effektstørrelse på 10 prosentpoeng, forutsatt et standardavvik på 18. Det primære resultatet vil bli målt 72 timer etter behandling ved at en sensor automatisk laster opp dataene, og derfor forventer vi at det forventes få frafall.