제2형 당뇨병과 관련된 Zilretta 대 Kenalog의 무릎 골관절염 치료

프로토콜 제목: 무릎 골관절염 환자의 혈당 수치에 대한 ZILRETTA(트리암시놀론 아세토나이드 연장 방출) 및 TA-IR(트리암시놀론 아세토나이드 즉시 방출)의 효과를 평가하기 위한 무작위 이중 맹검 활성 대조 연구 제2형 당뇨병 개요 제목: Zilretta 당뇨병성 무릎 OA 규제 기관 식별 번호: IND 111325 시험 제품, 용량, 투여 방식 및 로트 번호 이름: ZILRETTA(트리암시놀론 아세토나이드 서방형 주사용 현탁액, TA-ER) 활성 성분: 75:25 폴리(락틱-코-글리콜)산(PLGA) 미소구체에 포함된 TA의 서방형 제형 복용량: 공칭 TA 32mg, 관절내(IA) 주사, 5mL 주사로 투여 투여 방식: IA 무릎 주사 참고 제품, 용량, 투여 방식 및 로트 번호 이름: Kenalog®-40(트리암시놀론 아세토나이드 주사용 현탁액) 활성 성분: 트리암시놀론 아세토나이드-즉시 방출(TA-IR) 투여량: 40mg/mL, IA, 투여 1mL 주사: TA-IR 투여 방식: IA 무릎 주사 현재 적응증: 무릎 골관절염 통증 관리를 위한 IA 주사로 표시된 서방형 합성 코르티코스테로이드.

연구 모집단 및 연구 대상자 수: HbA1C ≥9의 제2형 당뇨병(T2DM)을 앓고 있으며 인슐린 없이 관리되고 임상적 및 방사선학적 기준에 따라 증상이 있는 일측성 또는 양측성 무릎 골관절염(OA)으로 진단된 대상자( 양측인 경우 대상 무릎이 선택됩니다) 약 120명의 피험자(1:1 무작위 배정, ZILRETTA 60명 및 TA-IR 60명)가 이 연구에 등록됩니다.

참고: 피험자가 초기 적격 기준을 충족하고 치료군에 무작위로 배정된 경우 피험자는 등록된 것으로 간주됩니다.

과목별 연구 기간:

개별 피험자에 대한 총 연구 기간은 스크리닝 기간 3주, 치료 전 10일, 치료일 및 치료 후 12주를 포함하여 약 4개월이 될 것입니다.

전반적인 연구 설계:

이 무작위 임상 시험에는 제2형 당뇨병(T2DM) 병력과 증상이 있는 일측성 또는 양측성 무릎 골관절염이 있는 40세 이상의 남성 및 여성 피험자가 포함됩니다. 적격 대상자는 경구 및/또는 주사 가능한(비인슐린) 약리학적 제제(예: GLP-1 작용제) 연구 스크리닝 전 최소 3개월 동안 그리고 IA 주사 후 EOS까지 유지하고 스크리닝 시 헤모글로빈 A1c(HbA1c) 수준이 9% 이하입니다. 현재 인슐린 치료를 받고 있는 대상자는 제외됩니다.

사전 동의에 서명한 후, 피험자를 선별하고 총 120명의 적격 T2DM 피험자를 2개의 치료 그룹 중 1개(1:1)에 무작위로 배정합니다. 무작위 피험자는 ZILRETTA 32mg(피험자 60명) 또는 TA-IR 40mg(피험자 60명)으로 치료를 받게 됩니다. 적격성 기준을 충족하지 못한 피험자는 재심사 결정에 대한 근거를 문서화한 후 책임 연구원(PI)의 재량에 따라 한 번 재심사를 받을 수 있습니다. 모든 적격 기준을 충족하지만 1일차 방문 시 BG 데이터가 부족한 것으로 밝혀진 피험자(즉, CGM 데이터 ≥ 30% 누락)는 PI의 재량에 따라 전체 7일 전처리 단계를 반복할 수 있습니다.

시험 중 T2DM의 BG 모니터링 및 관리 선별 방문 후 각 피험자의 BG 수준은 CGM 장치를 사용하여 주사 전 최소 10일(치료 전 기간) 및 주사 후 최소 10일(치료 후) 동안 측정됩니다. ). 전처리 기간의 마지막 10일도 BG 제어를 위한 기준선으로 간주됩니다.

피험자와 피험자의 임상 평가 및 안전성 모니터링을 담당하는 평가자는 연구 전반에 걸쳐 두 치료 할당에 대해 눈이 멀게 됩니다. 혈당 결과 측정을 변경할 수 있는 행동에 영향을 미치지 않도록 피험자는 혈당 수치를 보지 못하게 됩니다. 그러나 연구 내분비학자는 피험자의 포도당 수치를 모니터링합니다. 이 연구에는 6~12회의 외래 환자 방문(타액 코르티솔 테스트를 위해 선택되었는지 여부에 따라 다름)과 선별 검사, 전처리 방문(연구 BG 데이터를 시작하기 위해 CGM 센서를 배치할 -14일차)을 포함하는 최대 4회의 전화 방문이 포함됩니다. 수집), 1일차(기준선 및 치료) 및 2차 치료 후 방문(43일차 및 85일차). CGM 데이터는 치료 방문부터 15일차까지 지속적으로 수집됩니다. 15일째에 피험자는 CGM 센서를 제거합니다. 85일은 연구 종료(EOS) 방문이 될 것입니다.

피험자의 하위 집합은 기준 시점과 치료 후 1, 2, 3, 7, 14, 21, 42, 72, 90일에 코티솔 테스트를 위해 타액을 반환합니다.

IA 치료 후 대상자는 당뇨병 약물을 조정해서는 안 되며 기본 신체 활동은 변경되지 않은 상태로 유지되어야 합니다.

중간작용 글루코코르티코이드(GC)는 가장 일반적으로 처방되는 스테로이드 제제입니다. 일반적으로 만성 GC 치료 과정에서 GC는 빈번한 용량 조정을 요구할 수 있으며 이로 인해 혈당 강하 요법에 대한 요구 사항이 더욱 집중적으로 변경될 수 있습니다. 그러나 선택된 당뇨병 인구는 단일 IA 주사를 받게 되므로 만성 GC 치료에서 경험한 것과 같은 큰 포도당 변동은 예상되지 않습니다. 기본 포도당 약물 복용량은 변경되지 않습니다. 피험자의 BG 조절은 연구 내분비학자와 협력하여 모니터링됩니다.

1차 및 2차 평가변수에 대한 분석은 주로 CGM 장치를 기반으로 수행됩니다.

GC를 이용한 시상하부-뇌하수체-부신(HPA) 축 평가 치료는 이차성 부신 부전의 가장 흔한 원인 중 하나입니다. GC를 초생리학적 용량으로 사용하는 경우 HPA 축 억제로 인해 부신이 갑작스러운 치료 중단에 대해 충분한 코티솔 반응을 생성하지 못하게 됩니다(Nicolaider et al, 2018). HPA 축 억제를 방지하려면 최소 30일의 간격을 두고 연간 3회 GC IA 주사를 초과하지 않는 것이 좋습니다(Johnston et al, 2015). HPA 축이 기준선으로 회복되는 것은 일반적으로 1~4주 내에 이루어지지만 주사 용량과 빈도를 고려하면 더 길어질 수도 있습니다(Habib, 2009). 그러나 단회 IA GC 주사 투여 후 1~2주 후에 대부분의 환자에서 회복이 관찰되었습니다(Mader et al, 2005). 따라서 이 시험 모집단의 하위 집합에 대한 초기 90일 타액 코티솔 평가로 충분해야 합니다. HPA 축 및 회복 시간에 대한 Zilretta 및 TA-IR의 효과를 평가하기 위해 기준일 및 기준일 이후 1, 2, 3, 7, 14, 21, 42, 72 및 90일에 오전 8시에 타액 코르티솔 테스트를 완료합니다. .

관절내 주사 1일차(치료일)에 IA 주사는 IA 주사 투여 경험이 있고 연구 투여 절차에 대한 교육을 받은 배정된 맹검의 훈련된 주사기에 의해 투여됩니다. 무릎 관절에 주사는 초음파 유도 유무에 관계없이 수행됩니다.

피험자는 주사 후 대략 24~48시간 동안 격렬하거나 장기간의 체중 부하 활동을 피하도록 권고받을 것입니다. 피험자가 즉각적인 반응(예: 압통, 통증 증가, 부기, 삼출 및/또는 검지 무릎의 이동성 감소)을 보이는 경우, 피험자는 임상 지침과 의사의 경험 및 판단에 따라 치료되어야 합니다.

통증은 최악의 일일 무릎 통증 강도 및 평균 일일 무릎 통증을 평가하는 NRS에 의해 평가되며, 이는 평가 일정(표 1)에 따라 통증 일지에 기록되고 각 연구 방문 시 검토됩니다. 신체 성능은 IA 주사 후 기본 및 간격으로 환자 보고 신체 기능(KOOS-PS) 및 삶의 질(KOOS-QoL)과 함께 OARSI 권장 10가지 신체 성능 측정(40m 걷기 시간 및 계단 오르기 시간)을 사용하여 평가됩니다.

내부 안전성 검토 피험자의 안전성은 내분비학자가 모니터링합니다. 내분비학자는 최소한 안전성, 내약성 및 약력학(PD) 데이터를 지속적으로 검토합니다. 모든 구성원은 치료에 대해 눈이 멀게 됩니다.

연구 PI와 연구 내분비학자는 모든 SAE를 지속적으로(즉, 사건이 보고되는 대로) 검토할 것입니다. 연구 PI는 그러한 사건의 유형, 빈도 또는 심각도/심각성이 연구 대상자의 안전에 잠재적인 위협을 시사하는 경우 연구를 일시적으로 중단할 책임이 있습니다. 안전 검토팀은 모집 비율에 따라 격주 또는 월 단위로 회의를 갖습니다. 필요에 따라 임시 회의를 계획할 수 있습니다.

연구 PI는 다음 중 하나가 발생하는 경우 연구를 일시 중지/중지할 수 있습니다.

인과 관계에 관계없이 모든 사망. 명확한 관련 없는 인과관계가 쉽게 드러나지 않는 12명의 피험자(전체 피험자 인구의 ≥10%)에서 치명적이지 않은 SAE.

임상적으로 유의미한 12명의 피험자(전체 피험자 모집단의 ≥10%)에서 3등급 이상의 AE(예외: PD 매개변수 또는 실험실 및 증상에 대한 관련 변경은 AE로 간주되지 않습니다.) 위의 기준 중 하나라도 해당되는 경우 , 검토 중에는 등록이 일시중지됩니다. 일시 중지/중지 규칙이 충족되면 등록 재개 여부가 결정됩니다.

필요한 경우 위의 검토를 위해 사례 눈가림 해제를 수행하고 이에 따라 문서화할 수 있습니다.

임상 안전성 평가 인덱스 무릎 평가는 평가 일정(표 1)에 표시된 방문 시 지정된 평가자가 수행합니다. 인덱스 무릎의 주사 부위 반응, 관절 삼출, 운동 범위 및 베이커 낭종의 존재 여부를 평가합니다. 1일차 기준 이후, 새로운 임상적으로 중요한 발견 또는 대상의 기준 무릎 상태에서 악화되는 발견은 유해 사건(AE)으로 기록될 것입니다.

본 연구 중에 측정된 BG 수준(CGM 또는 손가락 채혈), 인슐린 소비, HPA 축 평가 매개변수 및 고혈당증 증상과 같은 PD 매개변수는 AE로 보고되지 않습니다.

안전성 평가는 EOS 방문(85일차)을 통해 1일차 임상시험용 제품(IP) 시작 후 발생하는 AE에 대한 평가를 기반으로 합니다. 임상 안전성 평가 결과는 피험자의 의료 기록에 기록되어야 하며 임상적으로 중요한 발견에 대한 AE eCRF를 포함하여 적절한 전자 증례 보고 양식(eCRF)에 기록되어야 합니다.

AE는 CTCAE v.5를 사용하여 코딩됩니다. 투여 후 시작되었거나 투여 후 중증도가 악화된 TEAE의 발생률(수 및 백분율)은 치료군별로 표시됩니다. TEAE 발생률은 최대 심각도 및 IP와의 관계에 따라 표시됩니다. 안전 실험실 조사 및 활력 징후는 기준 평가의 변경 사항과 함께 수집된 시점별로 설명적으로 요약됩니다.

통계 방법 기술 통계(n, 평균, 표준 편차[SD], 중앙값, 최소값 및 최대값)는 연속 변수에 대한 치료 그룹 및 시점별로 계산됩니다. 범주형 및 순서형 변수에 대한 빈도와 백분율은 치료 그룹별로 표시됩니다.

TAR의 시간 백분율 변화에 대한 1차 종료점은 선형 회귀를 통해 분석됩니다. 두 모델 모두 공변량(예: 치료 전 BG 값, BMI의 평균)과 함께 치료 그룹에 대한 고정 효과를 갖습니다.

p < 0.05인 경우 순차적 테스트를 진행하면서 1차 및 주요 2차 평가변수에 대해 단계적 테스트 절차를 적용할 것입니다. 주요 2차 평가변수와 테스트 순서는 SAP(Holm, S., 1979. 간단한 순차적 거부 다중 테스트 절차. 스칸디나비아 통계 저널, pp.65-70).

연구 표본 크기 이전의 2상 연구에서는 TA-ER의 TAR과 표준 트리암시놀론 아세토나이드 결정질 현탁액(TAcs)의 TAR에서 약 15% 포인트의 차이가 있는 것으로 나타났습니다(TA-ER의 경우 ~35% 대 TAc의 경우 50%). 120명의 피험자는 표준 편차가 18이라고 가정할 때 10% 포인트의 효과 크기를 탐지하는 >80% 검정력을 제공합니다. 일차 결과는 치료 후 72시간 동안 자동으로 데이터를 업로드하는 센서에 의해 측정되므로 탈락이 거의 없을 것으로 예상됩니다.