Polven nivelrikon hoito Zilretta vs. Kenalog kanssa tyypin II diabeteksen yhteydessä

Pöytäkirjan nimi: Satunnaistettu, kaksoissokkoutettu, aktiivisesti kontrolloitu tutkimus ZILRETTAn (Triamcinolone Acetonide Extended Release) ja TA-IR:n (Triamcinolone Acetonide-Immediate Release) vaikutusten arvioimiseksi veren glukoositasoihin potilailla, joilla on nivelrikko Tyypin 2 Diabetes Mellitus Lyhyt nimike: Zilretta Diabetic Knee OA:n sääntelyviraston tunnistenumero(t): IND 111325 testituote, annos, antotapa ja eränumeron nimi: ZILRETTA (triamsinoloniasetonidia pitkittyvästi vapauttava injektoitava suspensio; TA-ER) Aktiivinen ainesosa: Pitkävaikutteinen TA:n formulaatio 75:25 poly(maito-ko-glykoli)hapon (PLGA) mikropalloissa Annostus: Nimellinen 32 mg TA, nivelensisäinen (IA) injektio, annetaan 5 ml:n injektiona Antotapa: IA polven ruiskeen viitevalmiste, annos, antotapa ja eränumeron nimi: Kenalog®-40 (triamsinoloniasetonidi-injektiosuspensio) Vaikuttava ainesosa: Triamcinolone Acetonide - Välittömästi vapautuva (TA-IR) Annostus: 40 mg/ml, IA, annettu 1 ml:n injektiona: TA-IR Antotapa: IA polven injektiovirran indikaatio: pitkittyvästi vapautuva synteettinen kortikosteroidi on tarkoitettu IA-injektioksi polven nivelrikkokivun hoitoon.

Tutkimuspopulaatio ja tutkimushenkilöiden lukumäärä: Koehenkilöt, joilla on tyypin 2 diabetes mellitus (T2DM), joiden HbA1C ≤9, jota hoidetaan ilman insuliinia ja joilla on diagnosoitu oireinen polven toispuolinen tai molemminpuolinen nivelrikko (OA) kliinisten ja radiologisten kriteerien perusteella ( jos molemminpuolinen, kohdepolvi valitaan. Noin 120 henkilöä (1:1 satunnaistaminen, 60 ZILRETTA ja 60 TA-IR) otetaan mukaan tähän tutkimukseen.

Huomautus: Koehenkilö katsotaan ilmoittautuneeksi, jos koehenkilö täyttää alkuperäiset kelpoisuusvaatimukset ja satunnaistetaan hoitoryhmään.

Aineiden opiskelun kesto:

Yksittäisen koehenkilön tutkimuksen kokonaiskesto on noin 4 kuukautta, joka sisältää 3 viikon seulontajakson, 10 päivän esihoitojakson, hoitopäivän ja 12 viikon jälkihoidon.

Kokonaistutkimuksen suunnittelu:

Tämä satunnaistettu kliininen tutkimus sisältää miehiä ja naisia, jotka ovat vähintään 40-vuotiaita ja joilla on anamneesissa T2DM ja joilla on oireinen toispuolinen tai molemminpuolinen polven OA. Tukikelpoisten koehenkilöiden tulee käyttää vakaita annoksia oraalisia ja/tai injektoivia (ei-insuliinia) farmakologisia aineita (esim. GLP-1-agonistit) vähintään 3 kuukauden ajan ennen tutkimusseulontaa ja IA-injektion jälkeen EOS:ään asti ja hemoglobiini A1c (HbA1c) -tasot ovat ≤9 % seulonnassa. Parhaillaan insuliinihoitoa saavat kohteet suljetaan pois.

Tietoisen suostumuksen allekirjoittamisen jälkeen koehenkilöt seulotaan ja yhteensä 120 pätevää T2DM-potilasta satunnaistetaan yhteen kahdesta hoitoryhmästä (1:1). Satunnaistettuja potilaita hoidetaan joko 32 mg:lla ZILRETTAa (60 potilasta) tai 40 mg:lla TA-IR:ää (60 henkilöä). Koehenkilöt, jotka eivät täytä kelpoisuusvaatimuksia, voidaan seuloa uudelleen kerran päätutkijan harkinnan mukaan sen jälkeen, kun uusintatarkastuspäätöksen perusteet on dokumentoitu. Koehenkilöt, jotka täyttävät kaikki kelpoisuusvaatimukset, mutta joilla todetaan riittämättömät VS-tiedot päivän 1 käynnillä (eli CGM-tiedot puuttuvat ≥ 30 %), voivat toistaa täyden 7 päivän esikäsittelyvaiheen PI:n harkinnan mukaan.

T2DM:n VS-seuranta ja hallinta kokeen aikana Seulontakäynnin jälkeen kunkin kohteen VS-tasot mitataan CGM-laitteella vähintään 10 päivän ajan ennen injektiota (esihoitojakso) ja vähintään 10 päivän ajan injektion jälkeen (hoidon jälkeen). ). Esikäsittelyjakson viimeiset 10 päivää katsotaan myös VS-kontrollin lähtötasoksi.

Koehenkilöt ja koehenkilön kliinisistä arvioinneista ja turvallisuuden seurannasta vastaava arvioija ovat koko tutkimuksen ajan sokeutettuja molempiin hoitotehtäviin. Koehenkilöt sokeutuvat näkemään glukoosilukemat, jotta he eivät vaikuttaisi käyttäytymiseen, joka voisi muuttaa verensokerituloksia. Tutkimusendokrinologit kuitenkin seuraavat koehenkilöiden glukoosilukemia. Tutkimukseen kuuluu 6–12 avohoitokäyntiä (riippuen siitä, valitaanko syljen kortisolimittaukseen) ja enintään 4 puhelinkäyntiä, jotka sisältävät seulonnan, esikäsittelykäynnin (päivä -14, jolloin CGM-anturi sijoitetaan käynnistämään tutkimuksen VS-tiedot keräys), päivä 1 (perustila ja hoito) ja 2 hoidon jälkeistä käyntiä (päivät 43 ja 85). CGM-tietoja kerätään jatkuvasti hoitokäynnistä päivään 15 asti. Päivänä 15 koehenkilöt poistavat CGM-anturin. Päivä 85 on opintojen lopun (EOS) vierailu.

Osa koehenkilöistä palauttaa sylkeä kortisolitestiä varten lähtötilanteessa ja päivinä 1, 2, 3, 7, 14, 21, 42, 72 ja 90 hoidon jälkeen.

IA-hoidon jälkeen potilaiden ei tule muuttaa diabeteslääkkeitään, ja fyysisen aktiivisuuden tulee pysyä ennallaan.

Keskipitkävaikutteiset glukokortikoidit (GC) edustavat yleisimmin määrättyjä steroideja. Yleensä kroonisen GC-hoidon aikana GC:t voivat vaatia toistuvia annosmuutoksia, mikä johtaa intensiivisempiin muuttuneisiin glukoosia alentavien hoitojen tarpeisiin. Kuitenkin, koska valittu diabeetikkopopulaatio saa yhden IA-injektion, suuria glukoosivaihteluita, kuten kroonisissa GC-hoidoissa, ei odoteta. Perustason glukoosilääkitysannos ei muutu. Koehenkilöiden VS-kontrollia seurataan yhteistyössä tutkimusendokrinologin kanssa.

Ensisijaisten ja toissijaisten päätepisteiden analyysit tehdään pääasiassa CGM-laitteen perusteella.

Hypotalamus-aivolisäke-lisämunuaisen (HPA) akselin arviointi GC-hoito on yksi yleisimmistä lisämunuaisten vajaatoiminnan syistä. Kun GC:itä käytetään suprafysiologisina annoksina, HPA-akselin suppressio aiheuttaa lisämunuaisten kyvyttömyyttä tuottaa riittävää kortisolivastetta hoidon äkilliseen lopettamiseen (Nicolaider et al, 2018). HPA-akselin suppression välttämiseksi ei suositella ylittää 3 GC IA -injektiota vuodessa vähintään 30 päivän välein (Johnston et al, 2015). HPA-akselin palautuminen lähtötasolle tapahtuu normaalisti 1–4 viikossa, mutta se voi kestää pidempään ottaen huomioon annoksen ja injektioiden tiheyden (Habib, 2009). Kuitenkin kerta-IA-annoksen jälkeen GC-injektio toipui 1-2 viikon kuluttua useimmilla potilailla (Mader et al, 2005). Näin ollen 90 päivän syljen kortisolin alustava arviointi tämän koepopulaation alajoukossa pitäisi riittää. Klo 8.00 syljen kortisolitesti suoritetaan lähtötilanteessa ja 1, 2, 3, 7, 14, 21, 42, 72 ja 90 päivää lähtötilanteen jälkeen Zilrettan ja TA-IR:n vaikutuksen arvioimiseksi HPA-akseliin ja palautumisaikaan. .

Nivelensisäinen injektio Päivänä 1 (hoitopäivä) IA-injektiot antaa määrätty sokea, koulutettu injektori, jolla on kokemusta IA-injektioiden antamisesta ja joka on koulutettu tutkimuksen antomenettelyihin. Injektio polviniveleen suoritetaan ultraääniohjauksella/ilman.

Potilaita kehotetaan välttämään rasittavaa tai pitkittyvää painoa kantavaa toimintaa noin 24–48 tunnin ajan injektion jälkeen. Jos koehenkilöllä on välitön reaktio (esim. arkuus, lisääntynyt kipu, turvotus, effuusio ja/tai etupolven liikkuvuuden heikkeneminen), kohdetta tulee hoitaa kliinisten ohjeiden ja lääkärin kokemuksen ja harkintaa noudattaen.

NRS arvioi kivun arvioimalla pahimman päivittäisen polvikivun voimakkuuden ja keskimääräisen päivittäisen polvikivun, jotka kirjataan kipupäiväkirjaan arviointiaikataulun mukaisesti (taulukko 1) ja tarkistetaan jokaisella tutkimuskäynnillä. Fyysistä suorituskykyä arvioidaan OARSI:n suosittelemilla 10 fyysisen suorituskyvyn mittareilla (40 metrin kävelyaika ja portaiden nousuaika) sekä potilaan ilmoittama fyysinen toiminta (KOOS-PS) ja elämänlaatu (KOOS-QoL) lähtötilanteessa ja väliajoin IA-injektion jälkeen.

Sisäisen turvallisuuden tarkastelu Endokrinologi valvoo potilaan turvallisuutta. Endokrinologi tarkistaa vähintään turvallisuutta, siedettävyyttä ja farmakodynaamisia (PD) tietoja jatkuvasti. Kaikki jäsenet sokeutuvat hoitoon.

Tutkimuksen PI ja tutkimuksen endokrinologi tarkastelevat kaikki SAE-tapaukset jatkuvasti (eli tapahtumien raportoinnin mukaan). Tutkimuspäällikkö on vastuussa tutkimuksen väliaikaisesta keskeyttämisestä, jos tällaisten tapahtumien tyyppi, esiintymistiheys tai vakavuus/vakavuus viittaavat mahdolliseen uhkaan tutkittavien turvallisuudelle. Turvallisuusarviointiryhmä kokoontuu puoliviikoittain tai kuukausittain rekrytointiprosentin mukaan. Tarvittaessa voidaan järjestää tilapäisiä kokouksia.

Tutkimuksen PI voi keskeyttää/pysäyttää tutkimuksen, jos jokin seuraavista tapahtuu:

Kaikki kuolemat syy-yhteydestä riippumatta. Ei-kuolemaan johtaneet SAE-tapahtumat 12 koehenkilöllä (≥ 10 % koko tutkimushenkilöpopulaatiosta), joissa selkeää riippumatonta syy-yhteyttä ei voida helposti havaita.

Asteen 3 tai sitä korkeammat haittavaikutukset 12 koehenkilöllä (≥ 10 % koko tutkimushenkilöpopulaatiosta), jotka ovat kliinisesti merkittäviä (poikkeus: PD-parametreja tai niihin liittyviä muutoksia laboratorioissa ja oireissa ei pidetä haittavaikutuksina) Jos jokin edellä mainituista kriteereistä täyttyy , ilmoittautuminen keskeytetään tarkistuksen ajaksi. Jos keskeytys-/pysäytyssääntö täyttyy, tehdään päätös, jatketaanko ilmoittautumista.

Tapaus voidaan tarvittaessa poistaa yllä olevista tarkasteluista ja dokumentoida sen mukaisesti.

Kliiniset turvallisuusarvioinnit Indeksipolven arvioinnin suorittaa nimetty arvioija Arviointiaikataulussa mainituilla käynneillä (taulukko 1). Indeksipolvesta arvioidaan pistoskohdan reaktio, niveleffuusio, liikerata ja Bakerin kysta. Päivän 1 lähtötilanteen jälkeen uudet kliinisesti merkittävät löydökset tai löydökset, jotka pahenevat potilaan polven lähtötilanteesta, kirjataan haittatapahtumaksi (AE).

Tämän tutkimuksen aikana mitattuja PD-parametreja, kuten VS-tasoja (CGM tai sormenpää), insuliinin kulutusta, HPA-akselin arviointiparametreja ja hyperglykemiaoireita, ei raportoida haittavaikutuksina.

Turvallisuusarvioinnit perustuvat sellaisten haittavaikutusten arviointiin, jotka ilmenevät tutkimustuotteen (IP) aloittamisen jälkeen päivästä 1 EOS-käyntiin (85. päivä). Kliinisen turvallisuusarvioinnin tulokset on tallennettava potilaan potilastietoihin ja kirjoitettava asianmukaiselle sähköiselle tapausraporttilomakkeelle (eCRF), mukaan lukien kliinisesti merkittävien löydösten AE eCRF.

AE-koodit koodataan CTCAE v.5:llä. TEAE-tapausten ilmaantuvuus (lukumäärä ja prosenttiosuus), tapahtumat, jotka alkoivat annostelun jälkeen tai pahenivat annoksen jälkeen, esitetään hoitoryhmittäin. TEAE-tapaukset esitetään myös vakavuuden ja IP-suhteen perusteella. Turvallisuuslaboratoriotutkimukset ja elintoiminnot kootaan kuvailevasti kerättyjen ajankohtien mukaan sekä perustilanteen arvioinneista tehdyt muutokset.

Tilastolliset menetelmät Kuvaavat tilastot (n, keskiarvo, keskihajonta [SD], mediaani, minimi ja maksimi) lasketaan jatkuvien muuttujien hoitoryhmittäin ja aikapisteittäin. Todennäköisyydet ja prosenttiosuudet esitetään hoitoryhmittäin kategorisille ja järjestysmuuttujille.

TAR:n ajan prosentteina muuttunut ensisijainen päätepiste analysoidaan lineaarisella regressiolla. Molemmilla malleilla on kiinteä vaikutus hoitoryhmään yhdessä yhteismuuttujien kanssa (esim. hoitoa edeltävien BG-arvojen keskiarvo, BMI).

Ensisijaisille ja tärkeimmille toissijaisille päätepisteille käytetään vaiheittaista testausmenettelyä, ja peräkkäistä testausta jatketaan niin kauan kuin p < 0,05. Tärkeimmät toissijaiset päätepisteet ja testausjärjestys määritellään SAP:ssa (Holm, S., 1979. Yksinkertainen peräkkäin hylkäävä useiden testien menettely. Scandinavian Journal of Statistics, s. 65-70).

Tutkimusnäytteen koko Aikaisemmassa faasin II tutkimuksessa havaittiin noin 15 prosenttiyksikön ero TAR:ssa TA-ER:n ja tavanomaisen triamsinoloniasetonidin kiteisen suspension (TAcs) suhteen (~35 % TA-ER:lle vs. 50 % TAcs:lle). 120 koehenkilöä tuottaa yli 80 % tehon havaitakseen 10 prosenttiyksikön tehon, jos oletetaan, että keskihajonna on 18. Ensisijainen tulos mitataan 72 tuntia hoidon jälkeen anturin avulla, joka lataa tiedot automaattisesti, joten odotamme muutaman keskeyttämisen olevan odotettavissa.