Zilretta 与 Kenalog 在 II 型糖尿病治疗膝骨关节炎方面的比较

方案标题：一项随机、双盲、活性对照研究，旨在评估 ZILRETTA（曲安奈德缓释）和 TA-IR（曲安奈德速释）对膝骨关节炎和膝关节骨关节炎受试者血糖水平的影响2 型糖尿病简介标题：Zilretta 糖尿病膝关节 OA 监管机构识别号：IND 111325 测试产品、剂量、给药方式和批号名称：ZILRETTA（曲安奈德缓释注射混悬液；TA-ER）活性成分：TA 缓释制剂，75:25 聚乳酸-乙醇酸 (PLGA) 微球剂量：标称 32 mg TA，关节内 (IA) 注射，5 mL 注射给药方式： IA 膝关节注射参考产品、剂量、给药方式和批号 名称：Kenalog®-40（曲安奈德注射混悬液） 活性成分：曲安奈德 - 立即释放 (TA-IR) 剂量：40 mg/mL，IA，给药1 mL 注射剂：TA-IR 给药方式：IA 膝关节注射剂 目前适应症：缓释合成皮质类固醇，适用于 IA 注射剂，用于治疗膝关节骨关节炎疼痛。

研究人群和研究受试者数量：患有 2 型糖尿病 (T2DM)、HbA1C ≤ 9、无需胰岛素治疗且根据临床和放射学标准被诊断为有症状的单侧或双侧膝关节骨关节炎 (OA) 的受试者（如果是双侧，则将选择目标膝盖）大约 120 名受试者（1:1 随机化、60 名 ZILRETTA 和 60 名 TA-IR）将被纳入本研究。

注意：如果受试者符合初始资格标准并被随机分配至治疗组，则受试者被视为入组。

科目学习时间：

个体受试者的总研究持续时间约为4个月，其中包括3周的筛选期、10天的治疗前期、治疗日和12周的治疗后期。

总体研究设计：

这项随机临床试验将包括 40 岁以上、已知有 T2DM 病史和有症状的单侧或双侧膝关节 OA 的男性和女性受试者。 符合资格的受试者必须服用稳定剂量的口服和/或注射（非胰岛素）药物（例如胰岛素）。 在研究筛选前和 IA 注射后直至 EOS 至少 3 个月内服用 GLP-1 激动剂），并且筛选时糖化血红蛋白 (HbA1c) 水平≤9%。 当前接受胰岛素治疗的受试者将被排除。

签署知情同意书后，将对受试者进行筛选，总共 120 名合格的 T2DM 受试者将被随机分配到 2 个治疗组中的 1 个（1:1）。 随机受试者将用32 mg ZILRETTA (60 名受试者)或40 mg TA-IR (60 名受试者)治疗。 不符合资格标准的受试者在记录任何重新筛选决定的理由后，可由首席研究员 (PI) 酌情重新筛选一次。 符合所有资格标准但在第 1 天访视时发现 BG 数据不足（即缺失 CGM 数据≥ 30%）的受试者可以根据 PI 的判断重复完整的 7 天预处理阶段。

试验期间 T2DM 的 BG 监测和管理 筛选访视后，将使用 CGM 设备测量每个受试者的 BG 水平，测量时间为注射前至少 10 天（治疗前期）和注射后至少 10 天（治疗后） ）。 预处理期的最后 10 天也将被视为血糖控制的基线。

在整个研究过程中，受试者和负责受试者临床评估和安全监测的评估员将对两种治疗分配不知情。 受试者将对血糖读数不知情，以免影响可能改变血糖结果测量的行为。 然而，研究内分泌学家将监测受试者的血糖读数。 该研究将涉及 6-12 次门诊就诊（取决于是否选择进行唾液皮质醇测试）和最多 4 次电话就诊，其中包括筛查、预处理就诊（第 -14 天，将放置 CGM 传感器以启动研究 BG 数据）收集）、第 1 天（基线和治疗）和 2 次治疗后访视（第 43 天和 85 天）。 从治疗就诊到第 15 天，将持续收集 CGM 数据。 第 15 天，受试者将移除 CGM 传感器。 第 85 天将是研究结束 (EOS) 访视。

一部分受试者将在基线以及治疗后第 1、2、3、7、14、21、42、72 和 90 天返回唾液进行皮质醇测试。

IA 治疗后，受试者不应调整其糖尿病药物，基线体力活动应保持不变。

中效糖皮质激素（GC）是最常用的类固醇药物。 一般来说，在慢性GC治疗过程中，GC可能需要频繁的剂量调整，从而导致降糖治疗的需求发生更强烈的改变。 然而，由于选定的糖尿病人群将接受单次 IA 注射，因此预计不会出现慢性 GC 治疗所经历的大葡萄糖波动。 基线葡萄糖药物剂量不会改变。 将与研究内分泌学家协调监测受试者的血糖控制。

主要和次要终点的分析将主要基于CGM设备进行。

下丘脑-垂体-肾上腺 (HPA) 轴评估 GC 治疗是继发性肾上腺皮质功能不全的最常见原因之一。 当 GC 以超生理剂量使用时，HPA 轴抑制会导致肾上腺无法对突然停止治疗产生足够的皮质醇反应 (Nicolaider 等人，2018)。 为了避免 HPA 轴抑制，建议每年 GC IA 注射不要超过 3 次，每次注射间隔至少 30 天（Johnston 等人，2015）。 HPA 轴恢复至基线通常会在 1-4 周内发生，但考虑到注射剂量和频率，时间可能会更长（Habib，2009）。 然而，在单次 IA 剂量的 GC 注射后，大多数患者在 1-2 周后观察到恢复（Mader 等，2005）。 因此，对该试验人群的一个子集进行初始 90 天唾液皮质醇评估就足够了。 将在基线以及基线后 1、2、3、7、14、21、42、72 和 90 天完成上午 8 点唾液皮质醇测试，以评估 Zilretta 和 TA-IR 对 HPA 轴和恢复时间的影响。

关节内注射 在第 1 天（治疗日），IA 注射将由指定的盲法、经过培训的注射者进行，该注射者具有 IA 注射的管理经验，并接受过研究管理程序的培训。 将在有/无超声引导下进行膝关节注射。

建议受试者在注射后约 24 至 48 小时内避免剧烈或长时间负重活动。 如果受试者立即出现反应（例如，压痛、疼痛加剧、肿胀、积液和/或食指膝关节活动度降低），则应根据临床指南和医师经验和判断来治疗受试者。

NRS 将对疼痛进行评估，评估最严重每日膝关节疼痛强度和平均每日膝关节疼痛，并根据评估表（表 1）将其记录在疼痛日记中，并在每次研究访视时进行审查。 将使用 OARSI 推荐的 10 项身体表现指标（40m 步行时间和爬楼梯时间）以及患者报告的身体机能 (KOOS-PS) 和生活质量 (KOOS-QoL) 在基线和 IA 注射后的时间间隔进行评估。

内部安全审查 受试者安全性将由内分泌科医生监测。 内分泌科医生将至少持续审查安全性、耐受性和药效 (PD) 数据。 所有成员都将对治疗不知情。

研究 PI 和研究内分泌学家将持续审查所有 SAE（即在事件报告时）。 如果此类事件的类型、频率或严重性表明对研究对象的安全存在潜在威胁，则研究 PI 负责暂时停止研究。 安全审查小组将根据招聘率每半周或每月举行一次会议。 必要时可安排临时会议。

如果发生以下任何一种情况，研究 PI 可以暂停/停止研究：

任何死亡，无论因果关系如何。 12 名受试者（≥受试者总数的 10%）出现非致命性 SAE，但不明显的不相关因果关系并不明显。

12 名受试者（≥受试者总数的 10%）出现具有临床意义的 3 级或更高 AE（例外：PD 参数或实验室和症状的相关变化将不被视为 AE） 如果出现任何前述标准，审核期间将暂停报名。 如果满足暂停/停止规则，将决定是否恢复注册。

如有必要，可对上述审查进行案件揭盲并进行相应记录。

临床安全性评估 索引膝评估将由指定评估员在评估表（表 1）中指定的访视中进行。 将评估食指膝关节的注射部位反应、关节积液、运动范围和贝克氏囊肿的存在。 在第 1 天基线之后，新的具有临床意义的发现或与受试者的基线膝盖状况相比恶化的发现将被记录为不良事件 (AE)。

本研究期间测量的 PD 参数，如 BG 水平（CGM 或指尖采血）、胰岛素消耗量、HPA 轴评估参数和高血糖症状不会报告为 AE。

安全性评估将基于对第一天研究产品 (IP) 启动后到 EOS 访问（第 85 天）期间发生的 AE 的评估。 临床安全评估的结果将记录在受试者的医疗记录中，并转录成适当的电子病例报告表 (eCRF)，包括具有临床意义的 AE eCRF。

AE 将使用 CTCAE v.5 进行编码。 TEAE 的发生率（数量和百分比），即给药后开始的事件或给药后严重程度恶化的事件，将按治疗组呈现。 TEAE 的发生率也将按照最大严重程度以及与 IP 的关系来呈现。安全实验室调查和生命体征将按收集的时间点以及基线评估的变化进行描述性总结。

统计方法将按治疗组和连续变量的时间点计算描述性统计数据（n、平均值、标准差[SD]、中值、最小值和最大值）。 分类变量和序数变量的频率和百分比将按治疗组呈现。

TAR 时间百分比变化的主要终点将通过线性回归进行分析。 两种模型都会对治疗组以及协变量（例如，治疗前 BG 值的平均值、BMI）产生固定效应。

主要和关键次要终点将采用逐步下降的测试程序，只要 p < 0.05 就继续进行顺序测试。 关键的次要终点和测试顺序将在 SAP 中指定（Holm, S., 1979. 一个简单的顺序拒绝多重测试程序。 斯堪的纳维亚统计杂志，第 65-70 页）。

研究样本量 先前的 II 期研究发现 TA-ER 与标准曲安奈德结晶混悬液 (TAcs) 的 TAR 相差约 15 个百分点（TA-ER 约 35%，TAcs 约 50%）。 假设标准差为 18，120 名受试者将提供 >80% 的功效来检测 10 个百分点的效应大小。 主要结果将在治疗后 72 小时通过自动上传数据的传感器进行测量，因此我们预计很少会出现脱落情况。