Tratamiento de la osteoartritis de rodilla con Zilretta frente a Kenalog en el contexto de la diabetes tipo II

Título del protocolo: Un estudio aleatorizado, doble ciego y controlado de forma activa para evaluar los efectos de ZILRETTA (acetónido de triamcinolona de liberación prolongada) y TA-IR (acetónido de triamcinolona de liberación inmediata) sobre los niveles de glucosa en sangre en sujetos con osteoartritis de rodilla y Diabetes mellitus tipo 2 Título breve: Rodilla diabética Zilretta OA Número(s) de identificador de la agencia reguladora: IND 111325 Producto de prueba, dosis, modo de administración y número de lote Nombre: ZILRETTA (suspensión inyectable de liberación prolongada de acetónido de triamcinolona; TA-ER) Activo Ingrediente: Formulación de liberación prolongada de TA en microesferas de ácido poli (láctico-co-glicólico) (PLGA) 75:25 Dosis: 32 mg nominales de TA, inyección intraarticular (IA), administrada como una inyección de 5 ml Modo de administración: Inyección IA en la rodilla Producto de referencia, dosis, modo de administración y número de lote Nombre: Kenalog®-40 (suspensión inyectable de acetónido de triamcinolona) Ingrediente activo: Acetónido de triamcinolona de liberación inmediata (TA-IR) Dosis: 40 mg/mL, IA, administrado como inyección de 1 ml: TA-IR Modo de administración: inyección IA en la rodilla Indicación actual: corticosteroide sintético de liberación prolongada indicado como inyección IA para el tratamiento del dolor de la osteoartritis de la rodilla.

Población del estudio y número de sujetos del estudio: Sujetos con diabetes mellitus tipo 2 (DM2) con HbA1C ≤9 que se maneja sin insulina y han sido diagnosticados con osteoartritis (OA) unilateral o bilateral sintomática de la rodilla, según criterios clínicos y radiológicos ( si es bilateral, se seleccionará una rodilla objetivo) Se inscribirán aproximadamente 120 sujetos (aleatorización 1:1, 60 ZILRETTA y 60 TA-IR) para este estudio.

Nota: El sujeto se considera inscrito si cumple con los criterios de elegibilidad iniciales y es asignado al azar a un grupo de tratamiento.

Duración del estudio para las materias:

La duración total del estudio para cada sujeto individual será de aproximadamente 4 meses, lo que incluye un período de selección de 3 semanas, un período previo al tratamiento de 10 días, un día de tratamiento y un período posterior al tratamiento de 12 semanas.

Diseño general del estudio:

Este ensayo clínico aleatorizado incluirá sujetos masculinos y femeninos ≥40 años de edad, con antecedentes conocidos de DM2 y OA sintomática unilateral o bilateral de rodilla. Los sujetos elegibles deben recibir dosis estables de agentes farmacológicos orales y/o inyectables (sin insulina) (p. ej. Agonistas de GLP-1) durante al menos 3 meses antes de la selección del estudio y después de la inyección IA hasta el EOS y tener niveles de hemoglobina A1c (HbA1c) ≤9% en la selección. Se excluirán los sujetos que estén en tratamiento actual con insulina.

Después de firmar el consentimiento informado, los sujetos serán evaluados y un total de 120 sujetos calificados con DM2 serán asignados al azar a 1 de los 2 grupos de tratamiento (1:1). Los sujetos aleatorizados serán tratados con 32 mg de ZILRETTA (60 sujetos) o 40 mg de TA-IR (60 sujetos). Los sujetos que no cumplan con los criterios de elegibilidad pueden ser reevaluados una vez a discreción del Investigador Principal (PI) después de documentar el fundamento de cualquier decisión de reevaluación. Los sujetos que cumplan con todos los criterios de elegibilidad pero que tengan datos de glucemia insuficientes en su visita del día 1 (es decir, datos faltantes de MCG ≥ 30%) pueden repetir la fase completa de pretratamiento de 7 días a criterio del IP.

Monitoreo de glucemia y manejo de DM2 durante el ensayo Después de una visita de selección, los niveles de glucemia en cada sujeto se medirán utilizando un dispositivo CGM, durante al menos 10 días antes de la inyección (período de pretratamiento) y durante al menos 10 días después de la inyección (período post-tratamiento) ). Los últimos 10 días del período de pretratamiento también se considerarán como punto de referencia para el control de la glucemia.

Los sujetos y el evaluador responsable de las evaluaciones clínicas y el seguimiento de la seguridad del sujeto estarán cegados durante todo el estudio a ambas asignaciones de tratamiento. Los sujetos estarán cegados a las lecturas de glucosa, para no influir en comportamientos que podrían alterar las medidas de resultado de glucosa en sangre. Sin embargo, los endocrinólogos del estudio controlarán las lecturas de glucosa de los sujetos. El estudio incluirá entre 6 y 12 visitas ambulatorias (dependiendo de si se selecciona para la prueba de cortisol salival) y hasta 4 visitas telefónicas que incluirán una evaluación, una visita previa al tratamiento (día -14 donde se colocará el sensor CGM para iniciar los datos de glucemia del estudio recolección), Día 1 (línea de base y tratamiento) y 2 visitas posteriores al tratamiento (días 43 y 85). Los datos de MCG se recopilarán continuamente desde la visita de tratamiento hasta el día 15. El día 15, los sujetos se quitarán el sensor CGM. El día 85 será la visita de fin de estudio (EOS).

Un subconjunto de sujetos devolverá saliva para pruebas de cortisol al inicio y en los días 1, 2, 3, 7, 14, 21, 42, 72 y 90 después del tratamiento.

Después del tratamiento con IA, los sujetos no deben ajustar sus medicamentos para la diabetes y la actividad física inicial debe permanecer sin cambios.

Los glucocorticoides (GC) de acción intermedia representan los agentes esteroides recetados con mayor frecuencia. En general, durante el curso del tratamiento crónico con GC, los GC pueden requerir frecuentes adaptaciones de dosis que resultan en requisitos alterados más intensivos de terapias para reducir la glucosa. Sin embargo, dado que la población diabética seleccionada recibirá una única inyección IA, no se esperan grandes fluctuaciones de glucosa como las que se experimentan con los tratamientos crónicos de GC. La dosis inicial del medicamento para la glucosa no cambiará. El control de la glucemia de los sujetos se controlará en coordinación con el endocrinólogo del estudio.

Los análisis de los criterios de valoración primarios y secundarios se realizarán principalmente en función del dispositivo CGM.

Evaluación del eje hipotalámico-pituitario-suprarrenal (HPA) El tratamiento con GC representa una de las causas más frecuentes de insuficiencia suprarrenal secundaria. Cuando los GC se usan en dosis suprafisiológicas, la supresión del eje HPA provoca la incapacidad de las glándulas suprarrenales para producir una respuesta de cortisol suficiente al cese abrupto del tratamiento (Nicolaider et al, 2018). Para evitar la supresión del eje HPA, se recomienda no exceder las 3 inyecciones de GC IA por año con un mínimo de 30 días entre ellas (Johnston et al, 2015). La recuperación del eje HPA al valor inicial normalmente ocurre dentro de 1 a 4 semanas, pero puede ser más prolongada teniendo en cuenta la dosis y la frecuencia de las inyecciones (Habib, 2009). Sin embargo, después de una dosis única IA de inyección de GC, se observó recuperación después de 1 a 2 semanas en la mayoría de los pacientes (Mader et al, 2005). Por lo tanto, debería ser suficiente una evaluación inicial del cortisol salival de 90 días en un subconjunto de la población de este ensayo. Se completará una prueba de cortisol salival a las 8 a. m. al inicio y 1, 2, 3, 7, 14, 21, 42, 72 y 90 días después del inicio para evaluar el efecto de Zilretta y TA-IR en el eje HPA y el tiempo de recuperación .

Inyección intraarticular El día 1 (día de tratamiento), las inyecciones IA serán administradas por el inyector capacitado y ciego asignado, que tiene experiencia en la administración de inyecciones IA y ha sido capacitado en los procedimientos de administración del estudio. La inyección en la articulación de la rodilla se realizará con o sin guía ecográfica.

Se aconsejará a los sujetos que eviten actividades extenuantes o prolongadas con soporte de peso durante aproximadamente 24 a 48 horas después de la inyección. Si el sujeto tiene una reacción inmediata (p. ej., sensibilidad, aumento del dolor, hinchazón, derrame y/o disminución de la movilidad de la rodilla índice), el sujeto debe ser tratado de acuerdo con las pautas clínicas y la experiencia y el criterio del médico.

El NRS evaluará el dolor evaluando la peor intensidad diaria del dolor de rodilla y el dolor promedio diario de rodilla, que se registrarán en el diario del dolor según el programa de evaluaciones (Tabla 1) y se revisarán en cada visita del estudio. El rendimiento físico se evaluará con las 10 medidas de rendimiento físico recomendadas por OARSI (tiempo de caminata de 40 m y tiempo de subida de escaleras) junto con la función física informada por el paciente (KOOS-PS) y la calidad de vida (KOOS-QoL) al inicio del estudio y a intervalos después de la inyección IA.

Revisión de seguridad interna La seguridad del sujeto será supervisada por un endocrinólogo. El endocrinólogo revisará, como mínimo, los datos de seguridad, tolerabilidad y farmacodinámica (PD) de forma continua. Todos los miembros estarán cegados al tratamiento.

El investigador principal del estudio y el endocrinólogo del estudio revisarán todos los EAG de forma continua (es decir, a medida que se informen los eventos). El IP del estudio es responsable de detener temporalmente el estudio si el tipo, la frecuencia o la gravedad de dichos eventos sugieren una amenaza potencial a la seguridad de los sujetos del estudio. El equipo de revisión de seguridad se reunirá quincenalmente o mensualmente, según la tasa de contratación. Se podrán programar reuniones ad hoc según sea necesario.

El IP del estudio puede pausar/detener el estudio si ocurre cualquiera de las siguientes situaciones:

Cualquier muerte, independientemente de la causalidad. AAG no mortales en 12 sujetos (≥10 % de la población total de sujetos) en los que no es evidente una causalidad clara y no relacionada.

EA de grado 3 o superior en 12 sujetos (≥10 % de la población total de sujetos) que sean clínicamente significativos (Excepción: los parámetros de EP o los cambios relacionados en los laboratorios y los síntomas no se considerarán EA) En el caso de que ocurra cualquiera de los criterios anteriores , la inscripción se pausará durante la revisión. Si se cumple una regla de pausa/detención, se tomará una decisión sobre si se reanudará la inscripción.

Se puede realizar el desenmascaramiento de los casos para las revisiones anteriores si es necesario y documentarse en consecuencia.

Evaluaciones de seguridad clínica La evaluación índice de la rodilla será realizada por el evaluador designado en las visitas indicadas en el Programa de evaluaciones (Tabla 1). Se evaluará la rodilla índice para detectar reacción en el lugar de la inyección, derrame articular, rango de movimiento y presencia de quiste de Baker. Después del día 1 inicial, los nuevos hallazgos clínicamente significativos o los hallazgos que empeoran con respecto a la condición inicial de la rodilla del sujeto se registrarán como un evento adverso (EA).

Los parámetros de EP medidos durante este estudio, como los niveles de glucosa en sangre (CGM o punción digital), el consumo de insulina, los parámetros de evaluación del eje HPA y los síntomas de hiperglucemia no se informarán como EA.

Las evaluaciones de seguridad se basarán en la evaluación de los EA que ocurren después del inicio del producto en investigación (IP) desde el día 1 hasta la visita EOS (día 85). Los resultados de las evaluaciones de seguridad clínica deben registrarse en los registros médicos del sujeto y transcribirse al formulario electrónico de informe de caso (eCRF) apropiado, incluido el AE eCRF para hallazgos clínicamente significativos.

Los EA se codificarán utilizando CTCAE v.5. Las incidencias (número y porcentaje) de TEAE, aquellos eventos que comenzaron después de la dosificación o empeoraron en gravedad después de la dosificación, se presentarán por grupo de tratamiento. Las incidencias de TEAE también se presentarán por máxima gravedad y relación con IP. Las investigaciones de laboratorio de seguridad y los signos vitales se resumirán de forma descriptiva por momento recopilados junto con los cambios de las evaluaciones iniciales.

Métodos estadísticos Las estadísticas descriptivas (n, media, desviación estándar [DE], mediana, mínimo y máximo) se calcularán por grupo de tratamiento y momento para las variables continuas. Se presentarán frecuencias y porcentajes por grupo de tratamiento para variables categóricas y ordinales.

El criterio de valoración principal de cambio en porcentaje de tiempo en TAR se analizará con regresión lineal. Ambos modelos tendrán un efecto fijo para el grupo de tratamiento junto con covariables (p. ej., la media de los valores de glucemia previos al tratamiento, IMC).

Se empleará un procedimiento de prueba escalonado para los criterios de valoración primarios y secundarios clave, y se realizarán pruebas secuenciales siempre que p <0,05. Los criterios de valoración secundarios clave y el orden de las pruebas se especificarán en el SAP (Holm, S., 1979. Un procedimiento simple de prueba múltiple secuencialmente rechazable. Revista escandinava de estadística, páginas 65-70).

Tamaño de la muestra del estudio Un estudio anterior de fase II encontró una diferencia de aproximadamente 15 puntos porcentuales en el TAR para TA-ER frente a la suspensión cristalina de acetónido de triamcinolona (TAc) estándar (~35 % para TA-ER frente a 50 % para TAc). 120 sujetos proporcionarán >80 % de potencia para detectar un tamaño del efecto de 10 puntos porcentuales, suponiendo una desviación estándar de 18. El resultado primario se medirá 72 horas después del tratamiento mediante un sensor que carga automáticamente los datos, por lo que esperamos que se esperen pocos abandonos.