Leczenie choroby zwyrodnieniowej stawu kolanowego za pomocą leku Zilretta w porównaniu z Kenalogiem w kontekście cukrzycy typu II

Tytuł protokołu: Randomizowane, podwójnie ślepe, kontrolowane substancją czynną badanie oceniające wpływ ZILRETTA (acetonid triamcynolonu o przedłużonym uwalnianiu) i TA-IR (acetonid triamcynolonu o natychmiastowym uwalnianiu) na poziom glukozy we krwi u pacjentów z chorobą zwyrodnieniową stawów kolanowych i Cukrzyca typu 2 Krótki tytuł: Zilretta Diabetic Knee OA Numer identyfikacyjny agencji regulacyjnej: IND 111325 Testowany produkt, dawka, sposób podawania i numer serii Nazwa: ZILRETTA (zawiesina do wstrzykiwań o przedłużonym uwalnianiu acetonidu triamcynolonu; TA-ER) Aktywna składnik: Preparat TA o przedłużonym uwalnianiu w mikrosferach kwasu poli(mlekowego i glikolowego) (PLGA) w stosunku 75:25. Dawkowanie: Nominalne 32 mg TA, wstrzyknięcie dostawowe (IA), podawane w postaci wstrzyknięcia 5 ml. Sposób podawania: IA Produkt referencyjny do wstrzykiwania w kolano, dawka, sposób podawania i numer serii Nazwa: Kenalog®-40 (zawiesina acetonidu triamcynolonu do wstrzykiwań) Składnik aktywny: Acetonid triamcynolonu o natychmiastowym uwalnianiu (TA-IR) Dawkowanie: 40 mg/ml, IA, podawane jako zastrzyk 1 ml: TA-IR Sposób podawania: IA Zastrzyk w kolano Aktualne wskazanie: syntetyczny kortykosteroid o przedłużonym uwalnianiu wskazany jako zastrzyk IA w leczeniu bólu związanego z chorobą zwyrodnieniową stawu kolanowego.

Populacja badania i liczba uczestników badania: Pacjenci z cukrzycą typu 2 (T2DM) z HbA1C ≤9 leczoną bez insuliny, u których zdiagnozowano objawową jednostronną lub obustronną chorobę zwyrodnieniową stawów (OA) stawu kolanowego na podstawie kryteriów klinicznych i radiologicznych ( w przypadku obustronnego, wybrane zostanie docelowe kolano) Do tego badania zostanie włączonych około 120 pacjentów (randomizacja 1:1, 60 pacjentów ZILRETTA i 60 TA-IR).

Uwaga: Uczestnika uważa się za włączonego, jeśli spełnia wstępne kryteria kwalifikacyjne i zostaje losowo przydzielony do ramienia terapeutycznego.

Czas trwania nauki dla przedmiotów:

Całkowity czas trwania badania dla poszczególnych uczestników wyniesie około 4 miesięcy i obejmuje 3-tygodniowy okres badania przesiewowego, 10 dni okresu poprzedzającego leczenie, dzień leczenia i 12 tygodni okresu po leczeniu.

Ogólny projekt badania:

To randomizowane badanie kliniczne obejmie mężczyzn i kobiety w wieku ≥40 lat, ze znaną historią T2DM i objawową jednostronną lub obustronną chorobą zwyrodnieniową stawu kolanowego. Kwalifikujący się uczestnicy muszą przyjmować stałe dawki doustnych i/lub wstrzykiwalnych (nieinsulinowych) środków farmakologicznych (np. agonistów GLP-1) przez co najmniej 3 miesiące przed badaniem przesiewowym i po wstrzyknięciu IA do EOS, a w badaniu przesiewowym poziom hemoglobiny A1c (HbA1c) wynosił ≤9%. Pacjenci aktualnie leczeni insuliną zostaną wykluczeni.

Po podpisaniu świadomej zgody uczestnicy zostaną poddani badaniu przesiewowemu, a ogółem 120 zakwalifikowanych pacjentów z T2DM zostanie losowo przydzielonych do 1 z 2 grup terapeutycznych (1:1). Randomizowani pacjenci będą leczeni lekiem ZILRETTA w dawce 32 mg (60 pacjentów) lub 40 mg TA-IR (60 pacjentów). Pacjenci, którzy nie spełniają kryteriów kwalifikacyjnych, mogą zostać poddani ponownemu badaniu jeden raz, według uznania głównego badacza (PI), po udokumentowaniu uzasadnienia decyzji o ponownym przeprowadzeniu badania. Pacjenci, którzy spełnili wszystkie kryteria kwalifikacyjne, ale podczas wizyty w 1. dniu stwierdzono niewystarczające dane dotyczące poziomu glukozy we krwi (tj. brakujące dane z CGM ≥ 30%), mogą powtórzyć pełną 7-dniową fazę leczenia wstępnego według uznania lekarza prowadzącego.

Monitorowanie poziomu glukozy we krwi i leczenie T2DM podczas badania Po wizycie przesiewowej poziom glukozy we krwi u każdego pacjenta będzie mierzony za pomocą urządzenia CGM, przez co najmniej 10 dni przed wstrzyknięciem (okres przed leczeniem) i przez co najmniej 10 dni po wstrzyknięciu (po leczeniu). ). Ostatnie 10 dni okresu wstępnego leczenia będzie również traktowane jako punkt odniesienia dla kontroli glikemii.

Uczestnicy i osoba oceniająca odpowiedzialna za ocenę kliniczną uczestników i monitorowanie bezpieczeństwa będą przez cały czas trwania badania nieświadomi obu przydziałów leczenia. Pacjenci nie będą mieli dostępu do odczytów poziomu glukozy we krwi, aby nie wpływać na zachowania, które mogłyby wpłynąć na wyniki pomiaru poziomu glukozy we krwi. Jednakże endokrynolodzy biorący udział w badaniu będą monitorować odczyty poziomu glukozy u pacjentów. Badanie obejmie od 6 do 12 wizyt ambulatoryjnych (w zależności od tego, czy wybrano je do oznaczania kortyzolu w ślinie) i do 4 wizyt telefonicznych, które będą obejmować badanie przesiewowe, wizytę przed leczeniem (dzień -14, podczas którego zostanie umieszczony czujnik CGM w celu rozpoczęcia badania Dane dotyczące poziomu glukozy we krwi) pobranie), dzień 1 (punkt wyjściowy i leczenie) i 2 wizyty po leczeniu (dni 43 i 85). Dane CGM będą zbierane w sposób ciągły od wizyty terapeutycznej do dnia 15. W dniu 15 uczestnicy usuwają czujnik CGM. Dzień 85 będzie wizytą kończącą badanie (EOS).

Podgrupa pacjentów zwróci ślinę do badania poziomu kortyzolu na początku badania oraz w dniach 1, 2, 3, 7, 14, 21, 42, 72 i 90 po leczeniu.

Po leczeniu IA pacjenci nie powinni dostosowywać leków przeciwcukrzycowych, a wyjściowa aktywność fizyczna powinna pozostać niezmieniona.

Glikokortykoidy o pośrednim czasie działania (GC) to najczęściej przepisywane leki steroidowe. Ogólnie rzecz biorąc, w trakcie przewlekłego leczenia GC, GC mogą wymagać częstego dostosowywania dawki, co skutkuje bardziej intensywną zmianą wymagań terapii hipoglikemizujących. Ponieważ jednak wybrana populacja chorych na cukrzycę otrzyma pojedynczy zastrzyk IA, nie należy spodziewać się dużych wahań poziomu glukozy, jakie występują w przypadku przewlekłego leczenia GC. Wyjściowa dawka leku zawierającego glukozę nie ulegnie zmianie. Kontrola poziomu glukozy we krwi u pacjentów będzie monitorowana w porozumieniu z endokrynologiem prowadzącym badanie.

Analizy pierwszorzędowych i drugorzędowych punktów końcowych będą prowadzone głównie w oparciu o urządzenie CGM.

Ocena osi podwzgórze-przysadka-nadnercza (HPA) Leczenie GC jest jedną z najczęstszych przyczyn wtórnej niewydolności nadnerczy. Kiedy GC stosuje się w dawkach ponadfizjologicznych, supresja osi HPA powoduje, że nadnercza nie są w stanie wytworzyć wystarczającej odpowiedzi kortyzolu w przypadku nagłego zaprzestania leczenia (Nicolaider i in., 2018). Aby uniknąć zahamowania osi HPA, zaleca się, aby nie przekraczać 3 wstrzyknięć GC IA rocznie w odstępie co najmniej 30 dni (Johnston i in., 2015). Powrót osi HPA do stanu wyjściowego zwykle następuje w ciągu 1–4 tygodni, ale może trwać dłużej, biorąc pod uwagę dawkę i częstotliwość wstrzyknięć (Habib, 2009). Jednakże po podaniu pojedynczej dawki IA wstrzyknięcia GC u większości pacjentów zaobserwowano powrót do zdrowia po 1-2 tygodniach (Mader i in., 2005). Zatem wstępna 90-dniowa ocena poziomu kortyzolu w ślinie w podgrupie tej populacji powinna wystarczyć. Badanie poziomu kortyzolu w ślinie zostanie wykonane o 8 rano na początku badania oraz 1, 2, 3, 7, 14, 21, 42, 72 i 90 dni po badaniu wyjściowym w celu oceny wpływu leku Zilretta i TA-IR na oś HPA i czas powrotu do zdrowia. .

Wstrzyknięcie dostawowe W dniu 1 (dzień leczenia) zastrzyki IA będą podawane przez przydzielonego zaślepionego, przeszkolonego iniektora, który ma doświadczenie w podawaniu zastrzyków IA i został przeszkolony w zakresie procedur podawania badania. Wstrzyknięcie do stawu kolanowego zostanie wykonane pod kontrolą USG lub bez niej.

Pacjentom zostanie polecona unikanie forsownych lub długotrwałych ćwiczeń z obciążeniem przez około 24 do 48 godzin po wstrzyknięciu. Jeżeli u pacjenta wystąpi natychmiastowa reakcja (np. tkliwość, wzmożony ból, obrzęk, wysięk i/lub zmniejszona ruchomość stawu kolanowego), należy leczyć go zgodnie z wytycznymi klinicznymi oraz doświadczeniem i oceną lekarza.

Ból będzie oceniany przez NRS na podstawie oceny najgorszego dziennego natężenia bólu kolana i średniego dziennego bólu kolana, co zostanie odnotowane w dzienniku bólu zgodnie z harmonogramem ocen (Tabela 1) i sprawdzane podczas każdej wizyty studyjnej. Sprawność fizyczna będzie oceniana za pomocą 10 wskaźników sprawności fizycznej zalecanych przez OARSI (czas marszu na 40 m i czas wchodzenia po schodach), a także sprawności fizycznej zgłaszanej przez pacjenta (KOOS-PS) i jakości życia (KOOS-QoL) na początku badania i w odstępach czasu po wstrzyknięciu IA.

Wewnętrzna ocena bezpieczeństwa Bezpieczeństwo uczestników będzie monitorowane przez endokrynologa. Endokrynolog będzie na bieżąco dokonywał przeglądu co najmniej danych dotyczących bezpieczeństwa, tolerancji i farmakodynamiki (PD). Wszyscy członkowie zostaną zaślepieni na leczenie.

Kierownik badania i endokrynolog prowadzący badanie będą na bieżąco dokonywać przeglądu wszystkich SAE (tj. w miarę zgłaszania zdarzeń). Osoba odpowiedzialna za badanie jest odpowiedzialna za tymczasowe wstrzymanie badania, jeśli rodzaj, częstotliwość lub powaga/dotkliwość takich zdarzeń sugeruje potencjalne zagrożenie dla bezpieczeństwa uczestników badania. Zespół ds. przeglądu bezpieczeństwa będzie spotykał się co pół tygodnia lub co miesiąc, w zależności od wskaźnika rekrutacji. W miarę potrzeby można planować spotkania ad hoc.

Osoba odpowiedzialna za badanie może wstrzymać/zakończyć badanie, jeśli wystąpi którakolwiek z poniższych sytuacji:

Wszelkie zgony, niezależnie od ich związku przyczynowego. SAE niezakończone zgonem u 12 pacjentów (≥10% całkowitej populacji pacjentów), w przypadku których wyraźny, niepowiązany związek przyczynowy nie jest łatwo widoczny.

Zdarzenia niepożądane stopnia 3 lub wyższego u 12 pacjentów (≥10% całkowitej populacji pacjentów), które są istotne klinicznie (Wyjątek: parametry PD lub powiązane zmiany w wynikach badań laboratoryjnych i objawach nie będą uznawane za działania niepożądane) W przypadku wystąpienia któregokolwiek z powyższych kryteriów , rejestracja zostanie wstrzymana na czas przeglądu. Jeżeli zostanie spełniona zasada wstrzymania/zatrzymania, zostanie podjęta decyzja o wznowieniu rejestracji.

Jeśli to konieczne, w przypadku powyższych przeglądów można wykonać odślepienie przypadku i odpowiednio je udokumentować.

Ocena bezpieczeństwa klinicznego Ocena stawu kolanowego zostanie przeprowadzona przez wyznaczonego rzeczoznawcę podczas wizyt wskazanych w Harmonogramie badań (tab. 1). Kolano wskazujące zostanie ocenione pod kątem reakcji w miejscu wstrzyknięcia, wysięku w stawie, zakresu ruchu i obecności torbieli Bakera. Po pierwszym dniu badania bazowego nowe, istotne klinicznie ustalenia lub ustalenia, które pogorszą się w stosunku do wyjściowego stanu kolana pacjenta, zostaną zarejestrowane jako zdarzenie niepożądane (AE).

Parametry PD mierzone podczas tego badania, takie jak stężenie glukozy we krwi (CGM lub z palca), zużycie insuliny, parametry oceny osi HPA i objawy hiperglikemii nie będą zgłaszane jako działania niepożądane.

Ocena bezpieczeństwa będzie oparta na ocenie działań niepożądanych występujących po rozpoczęciu stosowania badanego produktu (IP) w dniu 1 do wizyty EOS (dzień 85). Wyniki oceny bezpieczeństwa klinicznego należy odnotować w dokumentacji medycznej pacjenta i przepisać do odpowiedniego elektronicznego formularza opisu przypadku (eCRF), w tym eCRF AE w przypadku ustaleń istotnych klinicznie.

AE będą kodowane przy użyciu CTCAE v.5. Częstość występowania (liczba i procent) TEAE, czyli zdarzeń, które rozpoczęły się po dawkowaniu lub nasiliły się po dawkowaniu, zostanie przedstawiona w podziale na grupy leczenia. Częstość występowania TEAE zostanie również przedstawiona według maksymalnego nasilenia i związku z IP. Badania laboratoryjne dotyczące bezpieczeństwa i parametry życiowe zostaną podsumowane opisowo według punktów czasowych zebranych wraz ze zmianami w stosunku do ocen wyjściowych.

Metody statystyczne Statystyki opisowe (n, średnia, odchylenie standardowe [SD], mediana, minimum i maksimum) zostaną obliczone według grupy leczenia i punktu czasowego dla zmiennych ciągłych. Częstotliwości i wartości procentowe zostaną przedstawione w poszczególnych grupach terapeutycznych dla zmiennych kategorycznych i porządkowych.

Pierwszorzędowy punkt końcowy obejmujący zmianę procentową czasu w TAR będzie analizowany za pomocą regresji liniowej. Obydwa modele będą miały ustalony wpływ na grupę leczoną wraz ze zmiennymi towarzyszącymi (np. średnią wartości BG przed leczeniem, BMI).

W przypadku pierwszorzędowych i kluczowych drugorzędowych punktów końcowych zostanie zastosowana procedura badania stopniowego, przy czym badanie sekwencyjne będzie kontynuowane tak długo, jak p < 0,05. Kluczowe drugorzędowe punkty końcowe i kolejność badań zostaną określone w SAP (Holm, S., 1979. Prosta sekwencyjnie odrzucająca procedura wielokrotnego testu. Skandynawski dziennik statystyczny, s. 65-70).

Wielkość próbki badawczej Wcześniejsze badanie fazy II wykazało różnicę około 15 punktów procentowych w TAR dla TA-ER w porównaniu ze standardową krystaliczną zawiesiną acetonidu triamcynolonu (TAcs) (~35% dla TA-ER w porównaniu z 50% dla TAc). 120 pacjentów zapewni >80% mocy do wykrycia efektu o wielkości 10 punktów procentowych, przy założeniu odchylenia standardowego wynoszącego 18. Główny wynik zostanie zmierzony 72 godziny po zabiegu przez czujnik automatycznie przesyłający dane, dlatego spodziewamy się, że liczba osób, które porzucą leczenie, będzie niewielka.