Léčba osteoartrózy kolene Zilrettou vs. Kenalog v kontextu diabetu II.

Název protokolu: Randomizovaná, dvojitě zaslepená, aktivně kontrolovaná studie k vyhodnocení účinků ZILRETTY (prodloužené uvolňování triamcinolonacetonidu) a TA-IR (s okamžitým uvolňováním triamcinolonacetonidu) na hladiny glukózy v krvi u pacientů s osteoartritidou a kolenem Diabetes Mellitus typu 2 Stručný název: Zilretta Diabetic Knee OA Regulatory Agency Identifikační číslo(a): IND 111325 Testovaný produkt, dávka, způsob podání a číslo šarže Název: ZILRETTA (triamcinolon acetonid injekční suspenze s prodlouženým uvolňováním; TA-ER) Aktivní složka: Formulace TA s prodlouženým uvolňováním v mikrokuličkách 75:25 poly(mléčná-ko-glykolová) kyselina (PLGA) Dávkování: Nominální 32 mg TA, intraartikulární (IA) injekce, podávaná jako 5ml injekce Způsob podání: Referenční produkt IA Knee Injection, dávka, způsob podání a číslo šarže Název: Kenalog®-40 (injikovatelná suspenze acetonidu triamcinolonu) Aktivní složka: Triamcinolon acetonid s okamžitým uvolňováním (TA-IR) Dávkování: 40 mg/ml, IA, podáno jako 1 ml injekce: TA-IR Způsob podání: IA injekce kolena Aktuální Indikace: Syntetický kortikosteroid s prodlouženým uvolňováním indikovaný jako IA injekce pro léčbu bolesti kolene při osteoartróze.

Populace a počet studovaných subjektů: Subjekty s diabetem mellitus 2. typu (T2DM) s HbA1C ≤9, který je léčen bez inzulínu a u kterých byla diagnostikována symptomatická unilaterální nebo bilaterální osteoartróza (OA) kolena na základě klinických a radiologických kritérií ( pokud je bilaterální, pak bude vybráno cílové koleno) Do této studie bude zařazeno přibližně 120 subjektů (randomizace 1:1, 60 ZILRETTA a 60 TA-IR).

Poznámka: Subjekt je považován za zapsaný, pokud subjekt splňuje počáteční kritéria způsobilosti a je randomizován do léčebné větve.

Délka studia pro předměty:

Celková doba trvání studie u jednotlivého subjektu bude přibližně 4 měsíce, což zahrnuje 3týdenní období screeningu, 10denní období před léčbou, den léčby a 12týdenní období po léčbě.

Celkový design studie:

Tato randomizovaná klinická studie bude zahrnovat muže a ženy ve věku ≥ 40 let se známou anamnézou T2DM a symptomatickou unilaterální nebo bilaterální OA kolena. Vhodní jedinci musí užívat stabilní dávky perorálních a/nebo injekčních (neinzulínových) farmakologických látek (např. agonisté GLP-1) po dobu alespoň 3 měsíců před screeningem studie a po injekci IA až do EOS a mají při screeningu hladiny hemoglobinu A1c (HbA1c) ≤9 %. Subjekty na současné léčbě inzulínem budou vyloučeny.

Po podepsání informovaného souhlasu budou subjekty podrobeny screeningu a celkem 120 kvalifikovaných subjektů s T2DM bude randomizováno do 1 ze 2 léčebných skupin (1:1). Randomizované subjekty budou léčeny buď 32 mg ZILRETTY (60 subjektů) nebo 40 mg TA-IR (60 subjektů). Subjekty, které nesplňují kritéria způsobilosti, mohou být jednou znovu prověřovány podle uvážení hlavního zkoušejícího (PI) po zdokumentování odůvodnění jakéhokoli rozhodnutí o opětovném screeningu. Subjekty, které splňují všechna kritéria způsobilosti, ale bylo zjištěno, že nemají dostatečné údaje o glykémii při jejich návštěvě v den 1 (tj. chybějící údaje o CGM ≥ 30 %), mohou opakovat celou 7denní fázi před léčbou podle uvážení PI.

Monitorování glykémie a léčba T2DM během studie Po screeningové návštěvě budou hladiny glykémie u každého subjektu měřeny pomocí zařízení CGM, a to alespoň 10 dní před injekcí (období před léčbou) a alespoň 10 dní po injekci (po léčbě ). Posledních 10 dní období před léčbou bude také považováno za výchozí stav pro kontrolu glykémie.

Subjekty a hodnotitel odpovědný za klinická hodnocení subjektu a monitorování bezpečnosti budou v průběhu studie zaslepeni vůči oběma léčebným přiřazením. Subjekty budou zaslepeny k naměřeným hodnotám glukózy, aby neovlivnily chování, které by mohlo změnit výsledky měření glukózy v krvi. Studijní endokrinologové však budou monitorovat hodnoty glukózy u subjektů. Studie bude zahrnovat 6–12 ambulantních návštěv (v závislosti na tom, zda byly vybrány pro testování slinného kortizolu) a až 4 telefonické návštěvy, které budou zahrnovat screening, návštěvu před léčbou (den -14, kdy bude umístěn snímač CGM pro zahájení studie údajů o glykémii odběr), 1. den (výchozí stav a léčba) a 2 návštěvy po léčbě (43. a 85. den). Údaje CGM budou průběžně shromažďovány od návštěvy léčby až do 15. dne. V den 15 subjekty odstraní snímač CGM. 85. den bude návštěva na konci studie (EOS).

Podskupina subjektů vrátí sliny pro testování kortizolu na začátku a ve dnech 1, 2, 3, 7, 14, 21, 42, 72 a 90 po léčbě.

Po léčbě IA by pacienti neměli upravovat své léky na diabetes a základní fyzická aktivita by měla zůstat nezměněna.

Středně působící glukokortikoidy (GC) představují nejčastěji předepisované steroidní látky. Obecně platí, že v průběhu chronické léčby GC mohou GC vyžadovat časté úpravy dávky, které vedou k intenzivnější změně požadavků na terapie snižující hladinu glukózy. Protože však vybraná populace diabetiků dostane jednu injekci IA, neočekávají se velké fluktuace glukózy, jak je tomu u chronické GC léčby. Základní dávkování léků na glukózu se nezmění. Kontrola BG u subjektů bude monitorována v koordinaci s endokrinologem studie.

Analýzy primárních a sekundárních endpointů budou prováděny především na základě CGM zařízení.

Hodnocení osy hypotalamus-hypofýza-nadledviny (HPA) Léčba pomocí GC představuje jednu z nejčastějších příčin sekundární adrenální insuficience. Při použití GC v suprafyziologických dávkách způsobuje suprese osy HPA neschopnost nadledvin produkovat dostatečnou odpověď kortizolu na náhlé ukončení léčby (Nicolaider et al, 2018). Aby se zabránilo supresi osy HPA, doporučuje se nepřekračovat 3 injekce GC IA za rok s minimálním odstupem 30 dnů (Johnston et al, 2015). Obnova osy HPA na výchozí hodnotu se normálně objeví během 1-4 týdnů, ale může být i déle s ohledem na dávku a frekvenci injekcí (Habib, 2009). Nicméně po jedné dávce IA GC injekce bylo u většiny pacientů pozorováno zotavení po 1-2 týdnech (Mader et al, 2005). Počáteční 90denní hodnocení kortizolu ve slinách v podskupině této zkušební populace by tedy mělo stačit. Test slinného kortizolu v 8 hodin bude dokončen na začátku a 1, 2, 3, 7, 14, 21, 42, 72 a 90 dní po výchozí hodnotě, aby se vyhodnotil účinek Zilretty a TA-IR na osu HPA a dobu zotavení .

Intraartikulární injekce V den 1 (den léčby) budou IA injekce podávány přiděleným zaslepeným, vyškoleným injektorem, který má zkušenosti s podáváním IA injekcí a byl vyškolen v postupech podávání ve studii. Injekce do kolenního kloubu bude provedena s/bez ultrazvukového vedení.

Subjektům bude doporučeno, aby se po dobu přibližně 24 až 48 hodin po injekci vyhýbaly namáhavým nebo prodlouženým aktivitám zvedání hmotnosti. Pokud má subjekt okamžitou reakci (např. citlivost, zvýšenou bolest, otok, výpotek a/nebo sníženou pohyblivost indexového kolena), subjekt by měl být léčen podle klinických pokynů a zkušeností a úsudku lékaře.

Bolest bude hodnocena NRS hodnotící nejhorší denní intenzitu bolesti kolene a průměrnou denní bolest kolene, což bude zaznamenáno do deníku bolesti podle plánu hodnocení (tabulka 1) a přezkoumáno při každé studijní návštěvě. Fyzická výkonnost bude hodnocena pomocí OARSI doporučených10 měření fyzické výkonnosti (40 m doby chůze a doby výstupu po schodech) spolu s pacientem hlášenou fyzickou funkcí (KOOS-PS) a kvalitou života (KOOS-QoL) na začátku a v intervalech po injekci IA.

Kontrola vnitřní bezpečnosti Bezpečnost subjektu bude monitorována endokrinologem. Endokrinolog bude průběžně kontrolovat minimálně údaje o bezpečnosti, snášenlivosti a farmakodynamice (PD). Všichni členové budou vůči léčbě zaslepeni.

PI studie a endokrinolog studie budou průběžně přezkoumávat všechny SAE (tj. jak jsou události hlášeny). PI studie je odpovědná za dočasné zastavení studie, pokud typ, frekvence nebo závažnost/závažnost takových událostí naznačuje potenciální hrozbu pro bezpečnost subjektů studie. Tým pro kontrolu bezpečnosti se bude scházet jednou za půl týdne nebo měsíčně v závislosti na míře náboru. Podle potřeby lze naplánovat schůzky ad hoc.

PI studie může pozastavit/zastavit studii, pokud nastane některá z následujících situací:

Jakákoli úmrtí, bez ohledu na kauzalitu. Nefatální SAE u 12 subjektů (≥10 % celkové populace subjektů), kde jasná nesouvisející kauzalita není snadno zřejmá.

AE stupně 3 nebo vyšší u 12 subjektů (≥ 10 % celkové populace subjektů), které jsou klinicky významné (Výjimka: parametry PD nebo související změny v laboratořích a symptomy nebudou považovány za AE) V případě, že se vyskytne kterékoli z předchozích kritérií , registrace bude během kontroly pozastavena. Pokud je splněno pravidlo pozastavení/zastavení, bude rozhodnuto, zda registraci obnovit.

V případě potřeby lze pro výše uvedené kontroly provést odslepení případu a odpovídajícím způsobem zdokumentovat.

Hodnocení klinické bezpečnosti Hodnocení indexu kolene bude prováděno určeným hodnotitelem při návštěvách uvedených v Harmonogramu hodnocení (Tabulka 1). U indexu kolene bude hodnocena reakce v místě vpichu, kloubní výpotek, rozsah pohybu a přítomnost Bakerovy cysty.,. Po 1. dnu základní linie budou nové klinicky významné nálezy nebo nálezy, které se zhoršují od výchozího stavu kolena subjektu, zaznamenány jako nežádoucí příhoda (AE).

Parametry PD měřené během této studie, jako jsou hladiny BG (CGM nebo z prstu), spotřeba inzulínu, parametry hodnocení osy HPA a příznaky hyperglykémie nebudou hlášeny jako AE.

Hodnocení bezpečnosti bude založeno na hodnocení nežádoucích účinků, které se objeví po zahájení zkoušeného produktu (IP) v den 1 prostřednictvím návštěvy EOS (den 85). Výsledky hodnocení klinické bezpečnosti se zaznamenají do lékařských záznamů subjektu a přepíší se do příslušného elektronického formuláře kazuistiky (eCRF), včetně AE eCRF pro klinicky významné nálezy.

AE budou kódovány pomocí CTCAE v.5. Incidence (počet a procento) TEAE, těch příhod, které začaly po podání dávky nebo se jejich závažnost po podání dávky zhoršila, budou prezentovány podle léčené skupiny. Incidence TEAE budou také prezentovány podle maximální závažnosti a vztahu k IP. Bezpečnostní laboratorní vyšetření a vitální funkce budou shrnuty popisně podle časového bodu shromážděného spolu se změnami ze základního hodnocení.

Statistické metody Popisné statistiky (n, průměr, směrodatná odchylka [SD], medián, minimum a maximum) budou vypočteny podle léčené skupiny a časového bodu pro spojité proměnné. Frekvence a procenta budou prezentovány léčebnou skupinou pro kategorické a ordinální proměnné.

Primární koncový bod změny v procentech času v TAR bude analyzován lineární regresí. Oba modely budou mít fixní účinek pro léčebnou skupinu spolu s kovariáty (např. průměr hodnot glykémie před léčbou, BMI).

Pro primární a klíčové sekundární koncové body se použije postup testování sestupného snížení, přičemž sekvenční testování bude probíhat tak dlouho, dokud p < 0,05. Klíčové sekundární koncové body a pořadí testování budou specifikovány v SAP (Holm, S., 1979. Jednoduchý postup sekvenčního odmítnutí vícenásobného testu. Skandinávský časopis statistiky, str. 65-70).

Velikost vzorku studie Předchozí studie fáze II zjistila rozdíl přibližně 15 procentních bodů v TAR pro TA-ER oproti standardní krystalické suspenzi triamcinolonacetonidu (TAcs) (~35 % pro TA-ER vs. 50 % pro TAcs). 120 subjektů poskytne >80% sílu k detekci velikosti efektu 10 procentních bodů, za předpokladu standardní odchylky 18. Primární výsledek bude měřen 72 hodin po ošetření senzorem, který automaticky nahraje data, proto očekáváme, že se očekává několik výpadků.