Behandeling van knieartrose met Zilretta versus Kenalog in de context van diabetes type II

Titel protocol: Een gerandomiseerde, dubbelblinde, actief gecontroleerde studie om de effecten van ZILRETTA (Triamcinolone Acetonide-Extended Release) en TA-IR (Triamcinolone Acetonide-Immediate Release) op de bloedglucosewaarden te evalueren bij personen met artrose van de knie en Type 2 Diabetes Mellitus Korte titel: Zilretta Diabetic Knee OA Identificatienummer(s) van de regelgevende instantie: IND 111325 Testproduct, dosis, wijze van toediening en lotnummer Naam: ZILRETTA (triamcinolonacetonide injecteerbare suspensie met verlengde afgifte; TA-ER) Actief ingrediënt: Formulering van TA met verlengde afgifte in 75:25 poly (melkzuur-co-glycolzuur) microsferen (PLGA) Dosering: Nominaal 32 mg TA, intra-articulaire (IA) injectie, toegediend als een injectie van 5 ml. Toedieningswijze: Referentieproduct voor IA-knie-injectie, dosis, wijze van toediening en partijnummer Naam: Kenalog®-40 (injecteerbare suspensie van triamcinolonacetonide) Werkzaam bestanddeel: Triamcinolonacetonide - onmiddellijke afgifte (TA-IR) Dosering: 40 mg / ml, IA, toegediend als injectie van 1 ml: TA-IR Toedieningswijze: IA-knie-injectie Huidige indicatie: synthetische corticosteroïden met verlengde afgifte geïndiceerd als IA-injectie voor de behandeling van osteoartritispijn in de knie.

Onderzoekspopulatie en aantal onderzoeksproefpersonen: proefpersonen met type 2 diabetes mellitus (T2DM) met HbA1C ≤9 die zonder insuline worden behandeld en bij wie de diagnose symptomatische unilaterale of bilaterale artrose (OA) van de knie is gesteld, op basis van klinische en radiologische criteria ( indien bilateraal, dan zal een doelknie worden geselecteerd). Ongeveer 120 proefpersonen (1:1 randomisatie, 60 ZILRETTA en 60 TA-IR) zullen voor dit onderzoek worden geïncludeerd.

Opmerking: De proefpersoon wordt als ingeschreven beschouwd als de proefpersoon voldoet aan de initiële geschiktheidscriteria en wordt gerandomiseerd naar een behandelarm.

Studieduur voor vakken:

De totale onderzoeksduur voor een individuele proefpersoon bedraagt ​​ongeveer 4 maanden, inclusief een screeningperiode van 3 weken, een periode van 10 dagen vóór de behandeling, een behandelingsdag en een periode van 12 weken na de behandeling.

Algemeen studieontwerp:

Dit gerandomiseerde klinische onderzoek zal mannelijke en vrouwelijke proefpersonen van ≥40 jaar omvatten, met een bekende voorgeschiedenis van T2DM en symptomatische unilaterale of bilaterale artrose van de knie. In aanmerking komende proefpersonen moeten stabiele doses orale en/of injecteerbare (niet-insuline) farmacologische middelen gebruiken (bijv. GLP-1-agonisten) gedurende ten minste 3 maanden voorafgaand aan de onderzoeksscreening en na de IA-injectie tot EOS en een hemoglobine A1c (HbA1c)-gehalte ≤9% bij screening. Proefpersonen die een huidige insulinebehandeling ondergaan, worden uitgesloten.

Na ondertekening van de geïnformeerde toestemming worden de proefpersonen gescreend en worden in totaal 120 gekwalificeerde proefpersonen met T2DM gerandomiseerd naar 1 van de 2 behandelgroepen (1:1). Gerandomiseerde proefpersonen zullen worden behandeld met 32 ​​mg ZILRETTA (60 proefpersonen) of 40 mg TA-IR (60 proefpersonen). Proefpersonen die niet aan de geschiktheidscriteria voldoen, kunnen naar goeddunken van de hoofdonderzoeker (PI) één keer opnieuw worden gescreend, nadat de reden voor een eventuele beslissing tot herscreening is gedocumenteerd. Proefpersonen die aan alle geschiktheidscriteria voldoen, maar bij hun bezoek op dag 1 onvoldoende BG-gegevens blijken te hebben (dat wil zeggen, ontbrekende CGM-gegevens ≥ 30%), kunnen naar goeddunken van de PI de volledige 7-daagse voorbehandelingsfase herhalen.

BG-monitoring en behandeling van T2DM tijdens het onderzoek Na een screeningbezoek worden de BG-waarden bij elke proefpersoon gemeten met behulp van een CGM-apparaat, gedurende ten minste 10 dagen vóór de injectie (periode vóór de behandeling) en gedurende ten minste 10 dagen na de injectie (na de behandeling). ). De laatste 10 dagen van de voorbehandelingsperiode worden ook beschouwd als uitgangswaarde voor BG-controle.

De proefpersonen en de beoordelaar die verantwoordelijk is voor de klinische beoordelingen en het toezicht op de veiligheid van de proefpersonen zullen gedurende het gehele onderzoek geblindeerd zijn voor beide behandelopdrachten. Proefpersonen zullen blind zijn voor de glucosemetingen, om geen gedrag te beïnvloeden dat de uitkomstmaten van de bloedglucose zou kunnen veranderen. Onderzoeksendocrinologen zullen echter de glucosemetingen van proefpersonen controleren. Het onderzoek omvat tussen de 6 en 12 poliklinische bezoeken (afhankelijk van of er wordt geselecteerd voor speekselcortisoltest) en maximaal 4 telefonische bezoeken, inclusief screening en een bezoek vóór de behandeling (dag -14, waar de CGM-sensor zal worden geplaatst om de BG-gegevens van het onderzoek te initiëren). verzameling), Dag 1 (basislijn en behandeling) en 2 bezoeken na de behandeling (dag 43 en 85). CGM-gegevens worden continu verzameld vanaf het behandelbezoek tot en met dag 15. Op dag 15 verwijderen de proefpersonen de CGM-sensor. Dag 85 is een eindestudiebezoek (EOS).

Een subgroep van proefpersonen zal speeksel teruggeven voor cortisoltesten bij aanvang en op dag 1, 2, 3, 7, 14, 21, 42, 72 en 90 na de behandeling.

Na de IA-behandeling mogen proefpersonen hun diabetesmedicatie niet aanpassen en moet de fysieke activiteit in de uitgangssituatie onveranderd blijven.

Middellangwerkende glucocorticoïden (GC's) zijn de meest voorgeschreven steroïde middelen. Over het algemeen kunnen GC's tijdens de behandeling met chronische GC frequente dosisaanpassingen vereisen die resulteren in intensievere gewijzigde vereisten voor glucoseverlagende therapieën. Omdat de geselecteerde diabetespopulatie echter één enkele IA-injectie zal krijgen, worden grote glucoseschommelingen zoals die optreden bij chronische GC-behandelingen niet verwacht. De basisdosering van de glucosemedicatie verandert niet. De BG-controle van de proefpersonen zal worden gecontroleerd in overleg met de studie-endocrinoloog.

De analyses van primaire en secundaire eindpunten zullen voornamelijk worden uitgevoerd op basis van CGM-apparatuur.

Evaluatie van de hypothalamus-hypofyse-bijnier (HPA)-as Behandeling met GC's is een van de meest voorkomende oorzaken van secundaire bijnierinsufficiëntie. Wanneer GC's worden gebruikt in suprafysiologische doses, veroorzaakt onderdrukking van de HPA-as het onvermogen van de bijnieren om voldoende cortisolrespons te produceren bij abrupte stopzetting van de behandeling (Nicolaider et al, 2018). Om onderdrukking van de HPA-as te voorkomen, wordt aanbevolen om niet meer dan 3 GC IA-injecties per jaar te geven, met een tussenperiode van minimaal 30 dagen (Johnston et al, 2015). Herstel van de HPA-as naar de uitgangswaarde vindt normaal gesproken binnen 1-4 weken plaats, maar kan langer duren, afhankelijk van de dosis en frequentie van de injecties (Habib, 2009). Na een enkele IA-dosis GC-injectie werd echter bij de meeste patiënten herstel na 1-2 weken waargenomen (Mader et al, 2005). Een eerste 90 dagen durende beoordeling van het speekselcortisol in een subgroep van deze onderzoekspopulatie zou dus moeten volstaan. Om 08.00 uur zal er een speekselcortisoltest worden uitgevoerd bij de basislijn en 1, 2, 3, 7, 14, 21, 42, 72 en 90 dagen na de basislijn om het effect van Zilretta en TA-IR op de HPA-as en de hersteltijd te evalueren .

Intra-articulaire injectie Op dag 1 (behandelingsdag) worden IA-injecties toegediend door de toegewezen geblindeerde, getrainde injector, die ervaring heeft met het toedienen van IA-injecties en is getraind in de toedieningsprocedures van het onderzoek. Injectie in het kniegewricht zal worden uitgevoerd met/zonder echografie.

De proefpersonen wordt geadviseerd om gedurende ongeveer 24 tot 48 uur na de injectie inspannende of langdurige belastende activiteiten te vermijden. Als de proefpersoon een onmiddellijke reactie vertoont (bijvoorbeeld gevoeligheid, toegenomen pijn, zwelling, effusie en/of verminderde mobiliteit van de wijsknie), moet de proefpersoon worden behandeld volgens de klinische richtlijnen en de ervaring en het oordeel van de arts.

De pijn zal worden beoordeeld door NRS, waarbij de ergste dagelijkse kniepijnintensiteit en de gemiddelde dagelijkse kniepijn worden geëvalueerd, die zullen worden vastgelegd in het pijndagboek volgens het beoordelingsschema (tabel 1) en bij elk studiebezoek zullen worden beoordeeld. Fysieke prestaties zullen worden beoordeeld met de door OARSI aanbevolen10 fysieke prestatiemaatstaven (40 meter looptijd en traplooptijd) samen met door de patiënt gerapporteerd fysiek functioneren (KOOS-PS) en kwaliteit van leven (KOOS-QoL) bij aanvang en met tussenpozen na IA-injectie.

Interne veiligheidsbeoordeling De veiligheid van de proefpersonen wordt gecontroleerd door een endocrinoloog. De endocrinoloog zal op zijn minst voortdurend de veiligheids-, verdraagbaarheids- en farmacodynamische (PD) gegevens beoordelen. Alle leden zullen geblindeerd zijn voor de behandeling.

De studie-PI en de studie-endocrinoloog zullen alle SAE's doorlopend beoordelen (dwz zodra de gebeurtenissen worden gerapporteerd). De onderzoeksPI is verantwoordelijk voor het tijdelijk stopzetten van het onderzoek als het type, de frequentie of de ernst/ernst van dergelijke gebeurtenissen een potentiële bedreiging voor de veiligheid van de proefpersonen suggereert. Het veiligheidsbeoordelingsteam komt halfwekelijks of maandelijks bijeen, afhankelijk van de rekruteringsgraad. Indien nodig kunnen ad-hocvergaderingen worden gepland.

De onderzoeksPI kan het onderzoek pauzeren/stoppen als een van de volgende situaties zich voordoet:

Alle sterfgevallen, ongeacht de causaliteit. Niet-fatale SAE's bij 12 proefpersonen (≥10% van de totale proefpersonenpopulatie) waarbij een duidelijke, niet-gerelateerde causaliteit niet direct duidelijk is.

Bijwerkingen van graad 3 of hoger bij 12 proefpersonen (≥10% van de totale populatie van proefpersonen) die klinisch significant zijn (uitzondering: PD-parameters of gerelateerde veranderingen in laboratoriumonderzoek en symptomen worden niet als bijwerkingen beschouwd) In het geval dat een van de voorgaande criteria zich voordoet , wordt de inschrijving tijdens de beoordeling onderbroken. Indien aan een pauzeer-/stopregel wordt voldaan, wordt besloten of de inschrijving wordt hervat.

Indien nodig kan voor bovenstaande beoordelingen het geval worden ontblind en dienovereenkomstig worden gedocumenteerd.

Klinische veiligheidsbeoordelingen De beoordeling van de indexknie wordt uitgevoerd door de aangewezen beoordelaar tijdens de bezoeken aangegeven in het beoordelingsschema (tabel 1). De indexknie zal worden beoordeeld op reactie op de injectieplaats, gewrichtseffusie, bewegingsbereik en aanwezigheid van Baker's cyste. Na dag 1 baseline worden nieuwe klinisch significante bevindingen of bevindingen die verergeren ten opzichte van de baseline-knieaandoening van de proefpersoon geregistreerd als een bijwerking (AE).

PD-parameters die tijdens dit onderzoek worden gemeten, zoals BG-waarden (CGM of vingerprik), insulineconsumptie, evaluatieparameters van de HPA-as en symptomen van hyperglykemie, worden niet als bijwerkingen gerapporteerd.

Veiligheidsbeoordelingen zullen gebaseerd zijn op de beoordeling van bijwerkingen die optreden na de start van het onderzoeksproduct (IP) op dag 1 tot en met het EOS-bezoek (dag 85). Resultaten van klinische veiligheidsbeoordelingen moeten worden vastgelegd in de medische dossiers van de proefpersoon en worden getranscribeerd naar het juiste elektronische casusrapportformulier (eCRF), inclusief het AE eCRF voor klinisch significante bevindingen.

AE's worden gecodeerd met behulp van CTCAE v.5. De incidentie (aantal en procent) van TEAE's, die gebeurtenissen die na de dosering zijn begonnen of na de dosering in ernst zijn verergerd, zullen per behandelingsgroep worden weergegeven. De incidentie van TEAE's zal ook worden weergegeven aan de hand van de maximale ernst en relatie tot IP. Veiligheidslaboratoriumonderzoeken en vitale functies zullen beschrijvend worden samengevat op basis van verzameld tijdstip, samen met de wijzigingen uit basislijnbeoordelingen.

Statistische methoden Beschrijvende statistieken (n, gemiddelde, standaarddeviatie [SD], mediaan, minimum en maximum) zullen worden berekend per behandelingsgroep en tijdstip voor continue variabelen. Frequenties en percentages zullen per behandelgroep worden gepresenteerd voor categorische en ordinale variabelen.

Het primaire eindpunt van de verandering in percentage van de tijd in TAR zal worden geanalyseerd met lineaire regressie. Beide modellen zullen een vast effect hebben voor de behandelingsgroep, samen met covariabelen (bijvoorbeeld het gemiddelde van de BG-waarden vóór de behandeling, BMI).

Voor de primaire en de belangrijkste secundaire eindpunten zal een step-down testprocedure worden toegepast, waarbij sequentiële tests zullen worden voortgezet zolang p < 0,05. De belangrijkste secundaire eindpunten en de volgorde van testen zullen worden gespecificeerd in de SAP (Holm, S., 1979. Een eenvoudige, opeenvolgend afwijzende meervoudige testprocedure. Scandinavisch tijdschrift voor statistiek, pp.65-70).

Steekproefgrootte onderzoek Uit een eerder fase II-onderzoek is een verschil van ongeveer 15 procentpunten gebleken in TAR voor TA-ER versus standaard triamcinolonacetonide kristallijne suspensie (TAcs) (~35% voor TA-ER versus 50% voor TAcs). 120 proefpersonen zullen >80% power leveren om een ​​effectgrootte van 10 procentpunten te detecteren, uitgaande van een standaarddeviatie van 18. De primaire uitkomst wordt 72 uur na de behandeling gemeten door een sensor die de gegevens automatisch uploadt. We verwachten daarom dat er weinig uitval zal zijn.