Trattamento dell'artrosi del ginocchio con Zilretta vs. Kenalog nel contesto del diabete di tipo II

Titolo del protocollo: Uno studio randomizzato, in doppio cieco, con controllo attivo per valutare gli effetti di ZILRETTA (triamcinolone acetonide a rilascio prolungato) e TA-IR (triamcinolone acetonide a rilascio immediato) sui livelli di glucosio nel sangue in soggetti con osteoartrosi del ginocchio e Titolo della sintesi del diabete mellito di tipo 2: Zilretta Diabetic Knee OA Numero identificativo dell'agenzia di regolamentazione: IND 111325 Prodotto di test, dose, modalità di somministrazione e numero di lotto Nome: ZILRETTA (triamcinolone acetonide sospensione iniettabile a rilascio prolungato; TA-ER) Attivo ingrediente: formulazione a rilascio prolungato di TA in microsfere di acido poli (lattico-co-glicolico) (PLGA) 75:25 Dosaggio: 32 mg nominali di TA, iniezione intra-articolare (IA), somministrati come iniezione da 5 ml Modalità di somministrazione: Prodotto di riferimento per l'iniezione del ginocchio IA, dose, modalità di somministrazione e numero di lotto Nome: Kenalog®-40 (sospensione iniettabile di triamcinolone acetonide) Principio attivo: triamcinolone acetonide a rilascio immediato (TA-IR) Dosaggio: 40 mg/ml, IA, somministrato come iniezione da 1 ml: TA-IR Modalità di somministrazione: iniezione IA del ginocchio Indicazione attuale: corticosteroide sintetico a rilascio prolungato indicato come iniezione IA per la gestione del dolore causato dall'osteoartrosi del ginocchio.

Popolazione dello studio e numero di soggetti dello studio: Soggetti con diabete mellito di tipo 2 (T2DM) con HbA1C ≤9 gestito senza insulina e a cui è stata diagnosticata un'osteoartrosi (OA) unilaterale o bilaterale sintomatica del ginocchio, sulla base di criteri clinici e radiologici ( se bilaterale, verrà selezionato un ginocchio target) Per questo studio verranno arruolati circa 120 soggetti (randomizzazione 1:1, 60 ZILRETTA e 60 TA-IR).

Nota: il soggetto è considerato arruolato se soddisfa i criteri di ammissibilità iniziali ed è randomizzato in un braccio di trattamento.

Durata dello studio per i soggetti:

La durata totale dello studio per il singolo soggetto sarà di circa 4 mesi, che comprende un periodo di screening di 3 settimane, un periodo di pretrattamento di 10 giorni, un giorno di trattamento e un periodo di post-trattamento di 12 settimane.

Disegno complessivo dello studio:

Questo studio clinico randomizzato includerà soggetti maschi e femmine di età ≥ 40 anni, con storia nota di T2DM e OA sintomatica unilaterale o bilaterale del ginocchio. I soggetti idonei devono assumere dosi stabili di agenti farmacologici orali e/o iniettabili (non insulinici) (ad es. Agonisti del GLP-1) per almeno 3 mesi prima dello screening dello studio e dopo l'iniezione di IA fino all'EOS e avere livelli di emoglobina A1c (HbA1c) ≤ 9% allo screening. Saranno esclusi i soggetti in corso di trattamento con insulina.

Dopo aver firmato il consenso informato, i soggetti verranno selezionati e un totale di 120 soggetti qualificati con T2DM saranno randomizzati in 1 dei 2 gruppi di trattamento (1:1). I soggetti randomizzati saranno trattati con 32 mg di ZILRETTA (60 soggetti) o 40 mg TA-IR (60 soggetti). I soggetti che non soddisfano i criteri di idoneità possono essere nuovamente sottoposti a screening una volta a discrezione del Ricercatore Principale (PI) dopo aver documentato la motivazione di qualsiasi decisione di riscreening. I soggetti che soddisfano tutti i criteri di ammissibilità ma risultano avere dati glicemici insufficienti alla visita del giorno 1 (ovvero dati CGM mancanti ≥ 30%) possono ripetere l'intera fase di pretrattamento di 7 giorni a discrezione del PI.

Monitoraggio della glicemia e gestione del T2DM durante lo studio Dopo una visita di screening, i livelli di glicemia in ciascun soggetto verranno misurati utilizzando un dispositivo CGM, per almeno 10 giorni prima dell'iniezione (periodo di pretrattamento) e per almeno 10 giorni dopo l'iniezione (periodo post-trattamento). ). Anche gli ultimi 10 giorni del periodo di pretrattamento saranno considerati come basale per il controllo della glicemia.

I soggetti e il valutatore responsabile delle valutazioni cliniche del soggetto e del monitoraggio della sicurezza saranno accecati durante lo studio su entrambi gli incarichi di trattamento. I soggetti saranno accecati dalle letture del glucosio, in modo da non influenzare comportamenti che potrebbero alterare le misure dei risultati della glicemia. Tuttavia, gli endocrinologi dello studio monitoreranno le letture del glucosio dei soggetti. Lo studio comporterà tra 6 e 12 visite ambulatoriali (a seconda se selezionate per il test del cortisolo salivare) e fino a 4 visite telefoniche che includeranno lo screening, una visita di pretrattamento (giorno -14 in cui verrà posizionato il sensore CGM per avviare i dati glicemici dello studio raccolta), Giorno 1 (Baseline e trattamento) e 2 visite post-trattamento (Giorni 43 e 85). I dati CGM verranno raccolti continuamente dalla visita di trattamento fino al giorno 15. Il giorno 15, i soggetti rimuoveranno il sensore CGM. Il giorno 85 sarà la visita di fine studio (EOS).

Un sottogruppo di soggetti restituirà la saliva per il test del cortisolo al basale e nei giorni 1, 2, 3, 7, 14, 21, 42, 72 e 90 dopo il trattamento.

Dopo il trattamento IA i soggetti non devono modificare i farmaci per il diabete e l'attività fisica di base deve rimanere invariata.

I glucocorticoidi ad azione intermedia (GC) rappresentano gli agenti steroidi più comunemente prescritti. In generale, durante il corso del trattamento cronico con GC, i GC possono richiedere frequenti adattamenti della dose che si traducono in esigenze più intense e alterate di terapie ipoglicemizzanti. Tuttavia, poiché la popolazione diabetica selezionata riceverà una singola iniezione di IA, non sono previste ampie fluttuazioni del glucosio come quelle sperimentate con i trattamenti cronici con GC. Il dosaggio basale del farmaco a base di glucosio non cambierà. Il controllo della glicemia dei soggetti sarà monitorato in coordinamento con l'endocrinologo dello studio.

Le analisi degli endpoint primari e secondari saranno condotte principalmente sulla base del dispositivo CGM.

Valutazione dell'asse ipotalamo-ipofisi-surrene (HPA) Il trattamento con GC rappresenta una delle cause più frequenti di insufficienza surrenalica secondaria. Quando i GC vengono utilizzati a dosi sovrafisiologiche, la soppressione dell'asse HPA causa l'incapacità delle ghiandole surrenali di produrre una risposta di cortisolo sufficiente alla brusca interruzione del trattamento (Nicolaider et al, 2018). Per evitare la soppressione dell'asse HPA, si raccomanda di non superare le 3 iniezioni di GC IA all'anno con un intervallo minimo di 30 giorni tra loro (Johnston et al, 2015). Il ripristino dell'asse HPA al basale avviene normalmente entro 1-4 settimane ma può essere più lungo in considerazione della dose e della frequenza delle iniezioni (Habib, 2009). Tuttavia, dopo una singola dose di IA di iniezione di GC, nella maggior parte dei pazienti è stato osservato un recupero dopo 1-2 settimane (Mader et al, 2005). Pertanto, una valutazione iniziale del cortisolo salivare a 90 giorni in un sottogruppo di questa popolazione di studio dovrebbe essere sufficiente. Verrà completato un test del cortisolo salivare alle 8 del mattino al basale e 1, 2, 3, 7, 14, 21, 42, 72 e 90 giorni successivi al basale per valutare l'effetto di Zilretta e TA-IR sull'asse HPA e il tempo di recupero .

Iniezione intra-articolare Il giorno 1 (giorno del trattamento), le iniezioni di IA verranno somministrate dall'iniettore assegnato in cieco e addestrato, che ha esperienza nella somministrazione di iniezioni di IA ed è stato addestrato sulle procedure di somministrazione dello studio. L'iniezione nell'articolazione del ginocchio verrà eseguita con/senza guida ecografica.

Ai soggetti verrà consigliato di evitare attività di carico faticose o prolungate per circa 24-48 ore dopo l'iniezione. Se il soggetto manifesta una reazione immediata (ad es. dolorabilità, aumento del dolore, gonfiore, versamento e/o diminuzione della mobilità dell'indice del ginocchio), il soggetto deve essere trattato secondo le linee guida cliniche e l'esperienza e il giudizio del medico.

Il dolore sarà valutato dall'NRS valutando la peggiore intensità giornaliera del dolore al ginocchio e il dolore medio giornaliero al ginocchio, che sarà registrato nel diario del dolore secondo il programma delle valutazioni (Tabella 1) e rivisto ad ogni visita dello studio. Le prestazioni fisiche saranno valutate con le 10 misure di prestazione fisica raccomandate dall'OARSI (tempo di camminata di 40 metri e tempo di salita delle scale) insieme alla funzione fisica riferita dal paziente (KOOS-PS) e alla qualità della vita (KOOS-QoL) al basale e ad intervalli successivi all'iniezione IA.

Revisione della sicurezza interna La sicurezza del soggetto sarà monitorata da un endocrinologo. L'endocrinologo esaminerà, come minimo, i dati di sicurezza, tollerabilità e farmacodinamica (PD) su base continuativa. Tutti i membri saranno accecati dal trattamento.

Il PI dello studio e l'endocrinologo esamineranno tutti gli SAE su base continuativa (ovvero, man mano che gli eventi vengono riportati). Il PI dello studio è responsabile dell'interruzione temporanea dello studio se il tipo, la frequenza o la gravità di tali eventi suggeriscono una potenziale minaccia per la sicurezza dei soggetti dello studio. Il team di revisione della sicurezza si riunirà ogni due settimane o mensilmente a seconda del tasso di reclutamento. Se necessario potranno essere programmate riunioni ad hoc.

Il PI dello studio può mettere in pausa/interrompere lo studio se si verifica una delle seguenti condizioni:

Qualsiasi morte, indipendentemente dalla causalità. SAE non fatali in 12 soggetti (≥10% della popolazione totale dei soggetti) in cui una causalità chiara e non correlata non è immediatamente evidente.

EA di grado 3 o superiore in 12 soggetti (≥10% della popolazione totale dei soggetti) che sono clinicamente significativi (Eccezione: i parametri PD o le modifiche correlate agli esami di laboratorio e ai sintomi non saranno considerati EA) Nel caso in cui si verifichi uno dei criteri precedenti , la registrazione verrà sospesa durante la revisione. Se viene soddisfatta una regola di sospensione/interruzione, verrà presa la decisione se riprendere la registrazione.

Se necessario, è possibile eseguire lo smascheramento del caso per le revisioni di cui sopra e documentarlo di conseguenza.

Valutazioni della sicurezza clinica La valutazione del ginocchio indice sarà eseguita dal valutatore designato durante le visite indicate nel Programma delle valutazioni (Tabella 1). Il ginocchio indice verrà valutato per la reazione nel sito di iniezione, il versamento articolare, l'ampiezza di movimento e la presenza di cisti di Baker. Dopo il giorno 1 basale, nuovi risultati clinicamente significativi o risultati che peggiorano rispetto alla condizione basale del ginocchio del soggetto verranno registrati come evento avverso (EA).

I parametri PD misurati durante questo studio come i livelli glicemici (CGM o pungidito), il consumo di insulina, i parametri di valutazione dell'asse HPA e i sintomi di iperglicemia non verranno riportati come eventi avversi.

Le valutazioni della sicurezza si baseranno sulla valutazione degli eventi avversi che si verificano dopo l'inizio del prodotto in sperimentazione (IP) il giorno 1 attraverso la visita EOS (giorno 85). I risultati delle valutazioni della sicurezza clinica devono essere registrati nella cartella clinica del soggetto e trascritti nell'appropriato modulo elettronico di segnalazione del caso (eCRF), inclusa l'AE eCRF per i risultati clinicamente significativi.

Gli AE verranno codificati utilizzando CTCAE v.5. L'incidenza (numero e percentuale) dei TEAE, ovvero quegli eventi iniziati dopo la somministrazione o peggiorati in gravità dopo la somministrazione, sarà presentata per gruppo di trattamento. L'incidenza dei TEAE sarà presentata anche in base alla massima gravità e alla relazione con l'IP. Le indagini di laboratorio sulla sicurezza e i segni vitali saranno riassunti in modo descrittivo in base al momento raccolto insieme alle modifiche rispetto alle valutazioni di base.

Metodi statistici Le statistiche descrittive (n, media, deviazione standard [SD], mediana, minimo e massimo) saranno calcolate per gruppo di trattamento e punto temporale per variabili continue. Le frequenze e le percentuali saranno presentate per gruppo di trattamento per le variabili categoriali e ordinali.

L'endpoint primario della variazione percentuale del tempo nel TAR verrà analizzato con una regressione lineare. Entrambi i modelli avranno un effetto fisso per il gruppo di trattamento insieme alle covariate (ad esempio, la media dei valori glicemici pretrattamento, BMI).

Verrà impiegata una procedura di test step-down per gli endpoint primari e secondari chiave, con test sequenziali eseguiti fino a quando p < 0,05. Gli endpoint secondari chiave e l'ordine dei test saranno specificati nel SAP (Holm, S., 1979. Una semplice procedura di test multipli con rifiuto sequenziale. Rivista scandinava di statistica, pp.65-70).

Dimensione del campione di studio Uno studio precedente di Fase II ha rilevato una differenza di circa 15 punti percentuali nel TAR per TA-ER rispetto alla sospensione cristallina standard di triamcinolone acetonide (TAc) (~ 35% per TA-ER rispetto al 50% per TAc). 120 soggetti forniranno una potenza >80% per rilevare una dimensione dell'effetto di 10 punti percentuali, assumendo una deviazione standard di 18. L'esito primario verrà misurato 72 ore dopo il trattamento da un sensore che carica automaticamente i dati, quindi prevediamo che siano previsti pochi abbandoni.