Knäartrosbehandling med Zilretta vs. Kenalog i samband med typ II-diabetes

Protokolltitel: En randomiserad, dubbelblind, aktivt kontrollerad studie för att utvärdera effekterna av ZILRETTA (triamcinolonacetonid-extended release) och TA-IR (triamcinolonacetonid-omedelbar frisättning) på blodsockernivåer hos patienter med artros och artros Typ 2 Diabetes Mellitus Kort titel: Zilretta Diabetic Knee OA Regulatory Agency Identifier Number(s): IND 111325 Testprodukt, dos, administreringssätt och partinummer Namn: ZILRETTA (triamcinolonacetonid injicerbar suspension med förlängd frisättning; TA-ER) Aktiv ingrediens: Formulering med förlängd frisättning av TA i 75:25 poly (mjölk-ko-glykol) syra (PLGA) mikrosfärer. Dosering: Nominell 32 mg TA, intraartikulär (IA) injektion, administrerad som en 5 ml injektion Administreringssätt: IA Referensprodukt för knäinjektion, dos, administreringssätt och lotnummernamn: Kenalog®-40 (triamcinolonacetonid injicerbar suspension) Aktiv ingrediens: Triamcinolonacetonid - Omedelbar frisättning (TA-IR) Dosering: 40 mg/ml, IA, administrerad som en 1 mL injektion: TA-IR Administreringssätt: IA Knäinjektion Aktuell indikation: syntetisk kortikosteroid med förlängd frisättning indikerad som en IA-injektion för hantering av artrossmärta i knäet.

Studiepopulation och antal försökspersoner: Försökspersoner med typ 2-diabetes mellitus (T2DM) med HbA1C ≤9 som hanteras utan insulin och som har diagnostiserats med symptomatisk unilateral eller bilateral artros (OA) i knäet, baserat på kliniska och radiologiska kriterier ( om bilateralt kommer ett målknä att väljas. Cirka 120 försökspersoner (1:1 randomisering, 60 ZILRETTA och 60 TA-IR) kommer att registreras för denna studie.

Obs: Försökspersonen anses vara inskriven om försökspersonen uppfyller de ursprungliga behörighetskriterierna och är randomiserad till en behandlingsarm.

Studietid för ämnen:

Total studielängd för en individ kommer att vara cirka 4 månader, vilket inkluderar en 3-veckors screeningperiod, 10 dagars förbehandlingsperiod, behandlingsdag och en 12-veckors period efter behandling.

Övergripande studiedesign:

Denna randomiserade kliniska prövning kommer att inkludera manliga och kvinnliga försökspersoner ≥40 år, med känd historia av T2DM och symtomatisk unilateral eller bilateral artros i knäet. Kvalificerade försökspersoner måste ha stabila doser av orala och/eller injicerbara (icke-insulin) farmakologiska medel (t.ex. GLP-1-agonister) i minst 3 månader före studiescreeningen och efter IA-injektionen till EOS och har hemoglobin A1c (HbA1c) nivåer ≤9 % vid screening. Patienter på aktuell insulinbehandling kommer att exkluderas.

Efter att ha undertecknat informerat samtycke kommer försökspersonerna att screenas och totalt 120 kvalificerade försökspersoner med T2DM kommer att randomiseras till 1 av de 2 behandlingsgrupperna (1:1). Randomiserade försökspersoner kommer att behandlas med antingen 32 mg ZILRETTA (60 försökspersoner) eller 40 mg TA-IR (60 försökspersoner). Försökspersoner som inte uppfyller behörighetskriterierna kan granskas på nytt en gång enligt huvudutredarens (PI) bedömning efter att ha dokumenterat skälen för eventuella beslut om ny screening. Försökspersoner som uppfyller alla behörighetskriterier men som visar sig ha otillräckliga blodsockerdata vid deras dag 1-besök (dvs. saknade CGM-data ≥ 30%) kan upprepa hela 7-dagars förbehandlingsfasen efter PI:s bedömning.

BG-övervakning och hantering av T2DM Under prövningen Efter ett screeningbesök kommer BG-nivåerna hos varje individ att mätas med en CGM-enhet, under minst 10 dagar före injektion (förbehandlingsperiod) och i minst 10 dagar efter injektion (efter behandling) ). De sista 10 dagarna av förbehandlingsperioden kommer också att betraktas som Baseline för BG-kontroll.

Försökspersonerna och den bedömare som ansvarar för försökspersonens kliniska bedömningar och säkerhetsövervakning kommer att bli blinda under hela studien för båda behandlingsuppdragen. Försökspersonerna kommer att bli blinda för glukosavläsningarna, för att inte påverka beteenden som kan förändra mätningarna av blodsockerresultatet. Studieendokrinologer kommer dock att övervaka försökspersoners glukosvärden. Studien kommer att involvera mellan 6-12 polikliniska besök (beroende på om vald för kortisoltestning i saliv) och upp till 4 telefonbesök som kommer att inkludera screening, ett förbehandlingsbesök (dag -14 där CGM-sensorn kommer att placeras för att initiera studiens blodsockerdata insamling), dag 1 (baslinje och behandling), och 2 besök efter behandling (dag 43 och 85). CGM-data kommer att samlas in kontinuerligt från behandlingsbesöket till och med dag 15. På dag 15 kommer försökspersonerna att ta bort CGM-sensorn. Dag 85 kommer att vara studieslutsbesök (EOS).

En undergrupp av försökspersoner kommer att returnera saliv för kortisoltestning vid baslinjen och på dagarna 1, 2, 3, 7, 14, 21, 42, 72 och 90 efter behandling.

Efter IA-behandling bör försökspersoner inte justera sina diabetesmediciner och fysisk aktivitet vid baslinjen bör förbli oförändrad.

Mellanverkande glukokortikoider (GC) representerar de vanligast föreskrivna steroidmedlen. Generellt sett, under loppet av kronisk GC-behandling, kan GC kräva frekventa dosanpassningar som resulterar i mer intensiva förändrade krav på glukossänkande terapier. Men eftersom den utvalda diabetikerpopulationen kommer att få en enda IA-injektion, förväntas inte stora glukosfluktuationer som upplevs med kroniska GC-behandlingar. Baslinjedosen för glukosmedicin kommer inte att ändras. Försökspersonernas blodsockerkontroll kommer att övervakas i samordning med studieendokrinolog.

Analyserna av primära och sekundära endpoints kommer att utföras huvudsakligen baserat på CGM-enheter.

Utvärdering av hypotalamus-hypofys-binjureaxeln (HPA) Behandling med GC är en av de vanligaste orsakerna till sekundär binjurebarkinsufficiens. När GC används i suprafysiologiska doser, orsakar HPA-axelsuppression binjurarnas oförmåga att producera tillräckligt kortisolsvar på abrupt behandlingsavbrott (Nicolaider et al, 2018). För att undvika HPA-axelundertryckning rekommenderas det att inte överstiga 3 GC IA-injektioner per år med minst 30 dagar mellan (Johnston et al, 2015). Återhämtning av HPA-axeln till Baseline sker normalt inom 1-4 veckor men kan vara längre med hänsyn till dosen och injektionsfrekvensen (Habib, 2009). Efter en enda IA-dos av GC-injektion observerades dock återhämtning efter 1-2 veckor hos de flesta patienterna (Mader et al, 2005). En första 90-dagars salivkortisolbedömning i en delmängd av denna försökspopulation bör således räcka. Ett salivkortisoltest kl. 8 kommer att slutföras vid baslinjen och 1, 2, 3, 7, 14, 21, 42, 72 och 90 dagar efter baslinjen för att utvärdera effekten av Zilretta och TA-IR på HPA-axeln och återhämtningstid .

Intraartikulär injektion På dag 1 (behandlingsdagen) kommer IA-injektioner att administreras av den tilldelade blinda, utbildade injektorn, som har erfarenhet av administrering av IA-injektioner och har utbildats i studieadministrationsprocedurer. Injektion i knäleden kommer att utföras med/utan ultraljudsvägledning.

Försökspersoner kommer att rekommenderas att undvika ansträngande eller långvariga viktbärande aktiviteter under cirka 24 till 48 timmar efter injektionen. Om patienten får en omedelbar reaktion (t.ex. ömhet, ökad smärta, svullnad, utgjutning och/eller nedsatt rörlighet i indexknä), ska patienten behandlas enligt kliniska riktlinjer och läkares erfarenhet och omdöme.

Smärta kommer att bedömas av NRS som utvärderar värsta dagliga knäsmärtaintensitet och genomsnittlig daglig knäsmärta, vilket kommer att registreras i smärtdagboken enligt schemat för bedömningar (tabell 1) och granskas vid varje studiebesök. Fysisk prestation kommer att bedömas med OARSI rekommenderade 10 fysiska prestationsmått (40 m gångtid och trappuppstigningstid) tillsammans med patientrapporterad fysisk funktion (KOOS-PS) och livskvalitet (KOOS-QoL) vid baslinjen och i intervaller efter IA-injektion.

Intern säkerhetsgranskning Ämnessäkerhet kommer att övervakas av en endokrinolog. Endokrinologen kommer att granska, åtminstone, data om säkerhet, tolerabilitet och farmakodynamisk (PD) löpande. Alla medlemmar kommer att bli blinda för behandlingen.

Studiens PI och studieens endokrinolog kommer att granska alla SAEs löpande (dvs. allteftersom händelserna rapporteras). Studiens PI är ansvarig för att tillfälligt stoppa studien om typen, frekvensen eller allvaret/allvarligheten av sådana händelser tyder på ett potentiellt hot mot försökspersonernas säkerhet. Säkerhetsgranskningsteamet kommer att träffas en gång i veckan eller varje månad beroende på rekryteringsgraden. Ad hoc-möten kan schemaläggas vid behov.

Studiens PI kan pausa/stoppa studien om något av följande inträffar:

Eventuella dödsfall, oavsett orsakssamband. Icke-dödliga SAE hos 12 försökspersoner (≥10 % av den totala patientpopulationen) där ett tydligt orelaterat orsakssamband inte är lätt uppenbart.

Grad 3 eller högre biverkningar i 12 försökspersoner (≥10 % av den totala patientpopulationen) som är kliniskt signifikanta (Undantag: PD-parametrar eller relaterade förändringar av laboratorier och symtom kommer inte att betraktas som biverkningar) I händelse av att något av de föregående kriterierna inträffar , pausas registreringen under granskningen. Om en paus-/stoppregel uppfylls kommer ett beslut att tas om huruvida registreringen ska återupptas.

Avblindning av fall kan utföras för ovanstående granskningar om det behövs och dokumenteras i enlighet med detta.

Kliniska säkerhetsbedömningar Indexknäbedömningen kommer att utföras av den utsedda bedömaren vid de besök som anges i schemat för bedömningar (tabell 1). Indexknäet kommer att bedömas för reaktion på injektionsstället, ledutgjutning, rörelseomfång och närvaro av Bakers cysta. Efter dag 1 baslinje kommer nya kliniskt signifikanta fynd eller fynd som förvärras från patientens baslinjeknätillstånd att registreras som en biverkning (AE).

PD-parametrar uppmätta under denna studie såsom BG-nivåer (CGM eller fingerstick), insulinkonsumtion, HPA-axelutvärderingsparametrar och hyperglykemisymptom kommer inte att rapporteras som AE.

Säkerhetsutvärderingar kommer att baseras på bedömningen av biverkningar som inträffar efter att prövningsprodukten (IP) påbörjats på dag 1 genom EOS-besöket (dag 85). Resultat av kliniska säkerhetsbedömningar ska registreras i försökspersonens journaler och transkriberas till lämpligt elektroniskt fallrapportformulär (eCRF), inklusive AE eCRF för kliniskt signifikanta fynd.

AE kommer att kodas med CTCAE v.5. Incidensen (antal och procent) av TEAE, de händelser som började efter dosering eller förvärrades i svårighetsgrad efter dosering, kommer att presenteras per behandlingsgrupp. Incidensen av TEAE kommer också att presenteras efter maximal svårighetsgrad och relation till IP. Säkerhetslaboratorieundersökningar och vitala tecken kommer att sammanfattas beskrivande efter tidpunkt som samlas in tillsammans med ändringar från Baseline-bedömningar.

Statistiska metoder Beskrivande statistik (n, medelvärde, standardavvikelse [SD], median, minimum och maximum) kommer att beräknas efter behandlingsgrupp och tidpunkt för kontinuerliga variabler. Frekvenser och procentsatser kommer att presenteras per behandlingsgrupp för kategoriska och ordinalvariabler.

Den primära ändpunkten för förändring i procent av tiden i TAR kommer att analyseras med linjär regression. Båda modellerna kommer att ha en fast effekt för behandlingsgruppen tillsammans med kovariater (t.ex. medelvärdet av BG-värdena för behandling, BMI).

En nedtrappningsprocedur kommer att användas för primära och viktiga sekundära effektmått, med sekventiell testning så länge som p < 0,05. Viktiga sekundära slutpunkter och testordning kommer att specificeras i SAP (Holm, S., 1979. En enkel sekventiellt avvisande multipeltestprocedur. Scandinavian journal of statistics, s.65-70).

Studieprovstorlek En tidigare fas II-studie fann en skillnad på cirka 15 procentenheter i TAR för TA-ER jämfört med standard kristallin suspension av triamcinolonacetonid (TAcs) (~35 % för TA-ER mot 50 % för TAcs). 120 försökspersoner kommer att ge >80 % kraft för att detektera en effektstorlek på 10 procentenheter, förutsatt en standardavvikelse på 18. Det primära resultatet kommer att mätas 72 timmar efter behandlingen av en sensor som automatiskt laddar upp data, så vi förväntar oss att få avhopp förväntas.