Knæ slidgigt behandling med Zilretta vs. Kenalog i forbindelse med type II diabetes

Protokoltitel: En randomiseret, dobbeltblind, aktiv-kontrolleret undersøgelse til evaluering af virkningerne af ZILRETTA (triamcinolonacetonid-forlænget frigivelse) og TA-IR (triamcinolonacetonid-øjeblikkelig frigivelse) på blodsukkerniveauer hos patienter med artrose og osteoarthritis Type 2 Diabetes Mellitus Kort titel: Zilretta Diabetic Knee OA Regulatory Agency Identifikationsnummer(r): IND 111325 Testprodukt, dosis, administrationsmåde og lotnummernavn: ZILRETTA (triamcinolonacetonid injicerbar suspension med forlænget frigivelse; TA-ER) Aktiv ingrediens: Forlænget frigivelsesformulering af TA i 75:25 poly (mælke-co-glykol) syre (PLGA) mikrosfærer. Dosering: Nominel 32 mg TA, intraartikulær (IA) injektion, indgivet som en 5 mL injektion Administrationsmåde: IA Knæinjektionsreferenceprodukt, dosis, administrationsmåde og lotnummernavn: Kenalog®-40 (triamcinolonacetonid-injicerbar suspension) Aktiv ingrediens: Triamcinolonacetonid- øjeblikkelig frigivelse (TA-IR) Dosering: 40 mg/ml, IA, administreret som en 1 ml injektion: TA-IR Administrationsmåde: IA Knæinjektion Aktuel indikation: syntetisk kortikosteroid med forlænget frigivelse indiceret som en IA-injektion til håndtering af slidgigtsmerter i knæet.

Undersøgelsespopulation og antal forsøgspersoner: Forsøgspersoner med type 2-diabetes mellitus (T2DM) med HbA1C ≤9, der behandles uden insulin og er blevet diagnosticeret med symptomatisk unilateral eller bilateral slidgigt (OA) i knæet, baseret på kliniske og radiologiske kriterier ( hvis bilateralt, vil et målknæ blive udvalgt. Ca. 120 forsøgspersoner (1:1 randomisering, 60 ZILRETTA og 60 TA-IR) vil blive tilmeldt denne undersøgelse.

Bemærk: Forsøgspersonen anses for at være indskrevet, hvis forsøgspersonen opfylder de oprindelige berettigelseskriterier og er randomiseret til en behandlingsarm.

Studievarighed for fag:

Den samlede undersøgelsesvarighed for det enkelte individ vil være omkring 4 måneder, hvilket inkluderer en 3-ugers screeningsperiode, 10 dages forbehandlingsperiode, behandlingsdag og en 12-ugers efterbehandlingsperiode.

Overordnet undersøgelsesdesign:

Dette randomiserede kliniske forsøg vil omfatte mandlige og kvindelige forsøgspersoner ≥40 år, med kendt historie med T2DM og symptomatisk unilateral eller bilateral OA i knæet. Kvalificerede forsøgspersoner skal have stabile doser af orale og/eller injicerbare (ikke-insulin) farmakologiske midler (f.eks. GLP-1-agonister) i mindst 3 måneder før undersøgelsesscreeningen og efter IA-injektionen indtil EOS og har hæmoglobin A1c (HbA1c) niveauer ≤9 % ved screening. Forsøgspersoner på nuværende insulinbehandling vil blive udelukket.

Efter at have underskrevet informeret samtykke vil forsøgspersoner blive screenet, og i alt 120 kvalificerede forsøgspersoner med T2DM vil blive randomiseret til 1 af de 2 behandlingsgrupper (1:1). Randomiserede forsøgspersoner vil blive behandlet med enten 32 mg ZILRETTA (60 forsøgspersoner) eller 40 mg TA-IR (60 forsøgspersoner). Emner, der ikke opfylder berettigelseskriterierne, kan blive genscreenet én gang efter Principal Investigator (PI) skøn efter at have dokumenteret begrundelsen for enhver beslutning om genscreening. Forsøgspersoner, der opfylder alle berettigelseskriterier, men viser sig at have utilstrækkelige BG-data ved deres dag 1-besøg (dvs. manglende CGM-data ≥ 30%), kan gentage den fulde 7-dages forbehandlingsfase efter PI's skøn.

BG-monitorering og -håndtering af T2DM Under forsøget Efter et screeningsbesøg vil BG-niveauer i hvert forsøgsperson blive målt ved hjælp af en CGM-enhed, i mindst 10 dage før injektion (forbehandlingsperiode) og i mindst 10 dage efter injektion (efter behandling) ). De sidste 10 dage af forbehandlingsperioden vil også blive betragtet som baseline for BG-kontrol.

Forsøgspersonerne og den bedømmer, der er ansvarlig for forsøgspersonens kliniske vurderinger og sikkerhedsmonitorering, vil blive blindet gennem hele undersøgelsen over for begge behandlingsopgaver. Forsøgspersonerne vil blive blindet over for glukosemålingerne for ikke at påvirke adfærd, der kan ændre målinger af blodsukkerudfald. Imidlertid vil undersøgelses endokrinologer overvåge forsøgspersoners glukosemålinger. Undersøgelsen vil involvere mellem 6-12 ambulante besøg (afhængigt af om valgt til spytkortisoltestning) og op til 4 telefonbesøg, der vil omfatte screening, et forbehandlingsbesøg (dag -14, hvor CGM-sensoren vil blive placeret for at initiere undersøgelses BG-data indsamling), dag 1 (baseline og behandling) og 2 efterbehandlingsbesøg (dage 43 og 85). CGM-data vil løbende blive indsamlet fra behandlingsbesøget til og med dag 15. På dag 15 vil forsøgspersoner fjerne CGM-sensoren. Dag 85 vil være studieslutbesøg (EOS).

En undergruppe af forsøgspersoner vil returnere spyt til cortisoltest ved baseline og på dag 1, 2, 3, 7, 14, 21, 42, 72 og 90 efter behandlingen.

Efter IA-behandling bør forsøgspersoner ikke justere deres diabetesmedicin, og baseline fysisk aktivitet bør forblive uændret.

Mellemvirkende glukokortikoider (GC'er) repræsenterer de mest almindeligt ordinerede steroidmidler. Generelt kan GC'er under forløbet af kronisk GC-behandling kræve hyppige dosistilpasninger, som resulterer i mere intensive ændrede krav til glukosesænkende terapier. Men da den udvalgte diabetikerpopulation vil modtage en enkelt IA-injektion, forventes der ikke store glukoseudsving, som oplevet med kroniske GC-behandlinger. Baseline dosis af glukosemedicin vil ikke ændre sig. Forsøgspersonernes blodsukkerkontrol vil blive overvåget i koordinering med undersøgelsens endokrinolog.

Analyserne af primære og sekundære endepunkter vil primært blive udført baseret på CGM-enheder.

Hypothalamus-hypofyse-binyre (HPA)-akse-evaluering Behandling med GC'er repræsenterer en af ​​de hyppigste årsager til sekundær binyrebarkinsufficiens. Når GC'er anvendes i suprafysiologiske doser, forårsager HPA-akseundertrykkelse binyrernes manglende evne til at producere tilstrækkelig kortisolrespons på pludseligt ophør af behandling (Nicolaider et al, 2018). For at undgå HPA-akseundertrykkelse anbefales det ikke at overstige 3 GC IA-injektioner om året med minimum 30 dages mellemrum (Johnston et al, 2015). Gendannelse af HPA-aksen til baseline sker normalt inden for 1-4 uger, men kan være længere i betragtning af dosis og hyppighed af injektioner (Habib, 2009). Efter en enkelt IA-dosis af GC-injektion blev der imidlertid observeret genopretning efter 1-2 uger hos de fleste patienter (Mader et al, 2005). En indledende 90-dages spytkortisolvurdering i en undergruppe af denne forsøgspopulation burde således være tilstrækkelig. En spytkortisoltest kl. 8.00 vil blive gennemført ved baseline og 1, 2, 3, 7, 14, 21, 42, 72 og 90 dage efter baseline for at evaluere effekten af ​​Zilretta og TA-IR på HPA-aksen og restitutionstid .

Intraartikulær injektion På dag 1 (Behandlingsdagen) vil IA-injektioner blive administreret af den tildelte blindede, trænede injektor, som har erfaring med administration af IA-injektioner og er blevet trænet i undersøgelsesadministrationsprocedurer. Injektion i knæleddet vil blive udført med/uden ultralydsvejledning.

Forsøgspersoner vil blive rådgivet om at undgå anstrengende eller længerevarende vægtbærende aktiviteter i ca. 24 til 48 timer efter injektionen. Hvis forsøgspersonen får en øjeblikkelig reaktion (f.eks. ømhed, øget smerte, hævelse, effusion og/eller nedsat mobilitet af indeksknæet), skal forsøgspersonen behandles i henhold til kliniske retningslinjer og lægens erfaring og dømmekraft.

Smerter vil blive vurderet af NRS, der evaluerer den værste daglige knæsmerters intensitet og den gennemsnitlige daglige knæsmerter, som vil blive registreret i smertedagbogen i henhold til vurderingsskemaet (tabel 1) og gennemgået ved hvert studiebesøg. Fysisk ydeevne vil blive vurderet med OARSI anbefalede10 fysiske præstationsmål (40 m gangtid og trappeopstigningstid) sammen med patientrapporteret fysisk funktion (KOOS-PS) og livskvalitet (KOOS-QoL) ved baseline og med intervaller efter IA-injektion.

Intern sikkerhedsgennemgang Emnets sikkerhed vil blive overvåget af en endokrinolog. Endokrinologen vil som minimum gennemgå data om sikkerhed, tolerabilitet og farmakodynamisk (PD) løbende. Alle medlemmer vil blive blindet over for behandlingen.

Studiets PI og undersøgelsens endokrinolog vil gennemgå alle SAE'er løbende (dvs. efterhånden som hændelserne rapporteres). Studiets PI er ansvarlig for midlertidigt at standse undersøgelsen, hvis typen, hyppigheden eller alvoren/alvorligheden af ​​sådanne hændelser tyder på en potentiel trussel mod forsøgspersonernes sikkerhed. Sikkerhedsgennemgangsteamet mødes hver halve uge eller månedligt afhængigt af rekrutteringsraten. Ad hoc møder kan planlægges efter behov.

Studiets PI kan pause/stoppe undersøgelsen, hvis noget af følgende opstår:

Eventuelle dødsfald, uanset årsagssammenhæng. Ikke-dødelige SAE'er hos 12 forsøgspersoner (≥10% af den samlede forsøgspersonpopulation), hvor en klar, ikke-relateret årsagssammenhæng ikke umiddelbart er synlig.

Grad 3 eller højere AE'er i 12 forsøgspersoner (≥10% af den samlede forsøgspersonpopulation), der er klinisk signifikante (undtagelse: PD-parametre eller relaterede ændringer i laboratorier og symptomer vil ikke blive betragtet som AE'er) I tilfælde af, at nogen af ​​de foregående kriterier opstår , vil tilmeldingen blive sat på pause under gennemgangen. Hvis en pause/stop-regel er opfyldt, vil der blive taget stilling til, om tilmeldingen skal genoptages.

Afblindning af sager kan udføres til ovenstående gennemgange, hvis det er nødvendigt og dokumenteres i overensstemmelse hermed.

Kliniske sikkerhedsvurderinger Indeksknævurderingen vil blive udført af den udpegede bedømmer ved de besøg, der er angivet i skemaet for vurderinger (tabel 1). Indeksknæet vil blive vurderet for reaktion på injektionsstedet, ledeffusion, bevægelsesområde og tilstedeværelse af Bakers cyste. Efter dag 1 baseline vil nye klinisk signifikante fund eller fund, der forværres fra forsøgspersonens baseline knætilstand, blive registreret som en uønsket hændelse (AE).

PD-parametre målt under denne undersøgelse, såsom BG-niveauer (CGM eller fingerstik), insulinforbrug, HPA-akse-evalueringsparametre og hyperglykæmisymptomer vil ikke blive rapporteret som AE'er.

Sikkerhedsevalueringer vil være baseret på vurderingen af ​​bivirkninger, der opstår efter påbegyndelsen af ​​forsøgsproduktet (IP) på dag 1 gennem EOS-besøget (dag 85). Resultater af kliniske sikkerhedsvurderinger skal registreres i forsøgspersonens lægejournaler og transskriberes til den relevante elektroniske case report form (eCRF), inklusive AE eCRF for klinisk signifikante fund.

AE'er vil blive kodet ved hjælp af CTCAE v.5. Incidenser (antal og procent) af TEAE'er, de hændelser, der startede efter dosering eller forværredes i sværhedsgrad efter dosering, vil blive præsenteret efter behandlingsgruppe. Forekomster af TEAE'er vil også blive præsenteret efter maksimal sværhedsgrad og relation til IP. Sikkerhedslaboratorieundersøgelser og vitale tegn vil blive opsummeret beskrivende efter tidspunkt indsamlet sammen med ændringer fra baseline-vurderinger.

Statistiske metoder Beskrivende statistik (n, middelværdi, standardafvigelse [SD], median, minimum og maksimum) vil blive beregnet efter behandlingsgruppe og tidspunkt for kontinuerte variable. Frekvenser og procenter vil blive præsenteret efter behandlingsgruppe for kategoriske og ordinale variabler.

Det primære endepunkt for ændring i procent af tid i TAR vil blive analyseret med lineær regression. Begge modeller vil have en fast effekt for behandlingsgruppen sammen med kovariater (f.eks. middelværdien af ​​BG-værdierne før behandling, BMI).

En nedtrapningstestprocedure vil blive anvendt for primære og vigtige sekundære endepunkter, hvor sekventiel test fortsættes så længe som p < 0,05. Nøgle sekundære endepunkter og rækkefølge for testning vil blive specificeret i SAP (Holm, S., 1979. En simpel sekventielt afvisende multiple testprocedure. Skandinavisk tidsskrift for statistik, s.65-70).

Undersøgelsesprøvestørrelse Et tidligere fase II-studie fandt en forskel på ca. 15 procentpoint i TAR for TA-ER vs standard triamcinolonacetonid krystallinsk suspension (TAcs) (~35% for TA-ER vs. 50% for TAcs). 120 forsøgspersoner vil give >80 % kraft til at detektere en effektstørrelse på 10 procentpoint, forudsat en standardafvigelse på 18. Det primære resultat vil blive målt 72 timer efter behandlingen ved at en sensor automatisk uploader dataene, så vi forventer, at der forventes få frafald.