Лечение остеоартрита коленного сустава Зилреттой по сравнению с Кеналогом в контексте диабета II типа

Название протокола: Рандомизированное двойное слепое активно-контролируемое исследование для оценки влияния ZILRETTA (триамцинолона ацетонида с пролонгированным высвобождением) и TA-IR (триамцинолона ацетонида с немедленным высвобождением) на уровни глюкозы в крови у субъектов с остеоартритом коленного сустава и Сахарный диабет 2 типа Краткое название: Zilretta Diabetic Knee OA Идентификационный номер регулирующего агентства: IND 111325 Тестируемый продукт, доза, способ применения и номер партии Название: ZILRETTA (инъекционная суспензия пролонгированного действия с пролонгированным высвобождением триамцинолона; TA-ER) Активный ингредиент: препарат пролонгированного действия ТА в микросферах поли(молочно-гликолевой) кислоты (PLGA) 75:25. Дозировка: номинальная 32 мг ТА, внутрисуставная (IA) инъекция, в виде инъекции объемом 5 мл. Способ введения: IA эталонный продукт для инъекций в колено, доза, способ введения и номер партии. Название: Kenalog®-40 (суспензия для инъекций триамцинолона ацетонида). Активный ингредиент: триамцинолона ацетонид с немедленным высвобождением (TA-IR). Дозировка: 40 мг/мл, IA, вводится. в виде инъекции 1 мл: TA-IR Способ введения: IA инъекции в колено Текущее показание: синтетический кортикостероид пролонгированного действия, показанный в виде IA инъекции для лечения болей при остеоартрите колена.

Исследуемая популяция и количество субъектов исследования: Субъекты с сахарным диабетом 2 типа (СД2) с HbA1C ≤9, лечение которым проводится без инсулина и у которых на основании клинических и радиологических критериев был диагностирован симптоматический односторонний или двусторонний остеоартрит (ОА) коленного сустава ( если двустороннее, то будет выбрано целевое колено. В это исследование будут включены примерно 120 субъектов (рандомизация 1:1, 60 ZILRETTA и 60 TA-IR).

Примечание. Субъект считается включенным в исследование, если он соответствует первоначальным критериям отбора и рандомизирован в группу лечения.

Продолжительность обучения по предметам:

Общая продолжительность исследования для отдельного субъекта составит около 4 месяцев, включая 3-недельный период скрининга, 10-дневный период перед лечением, день лечения и 12-недельный период после лечения.

Общий дизайн исследования:

В это рандомизированное клиническое исследование будут включены мужчины и женщины в возрасте ≥40 лет с известным СД2 в анамнезе и симптоматическим односторонним или двусторонним ОА коленного сустава. Подходящие субъекты должны принимать стабильные дозы пероральных и/или инъекционных (неинсулиновых) фармакологических агентов (например, агонисты GLP-1) в течение как минимум 3 месяцев до скрининга исследования и после инъекции IA до EOS и иметь уровень гемоглобина A1c (HbA1c) ≤9% на скрининге. Субъекты, находящиеся на текущем лечении инсулином, будут исключены.

После подписания информированного согласия субъекты будут проверены, и в общей сложности 120 подходящих субъектов с СД2 будут рандомизированы в 1 из 2 групп лечения (1:1). Рандомизированным субъектам будут назначены либо 32 мг Зилретты (60 субъектов), либо 40 мг TA-IR (60 субъектов). Субъекты, которые не соответствуют критериям отбора, могут быть подвергнуты повторному скринингу один раз по усмотрению главного исследователя (PI) после документального обоснования любого решения о повторном скрининге. Субъекты, которые соответствуют всем критериям отбора, но у которых обнаружено недостаточно данных о ГК во время визита в первый день (т. е. отсутствие данных CGM ≥ 30%), могут повторить полную 7-дневную фазу предварительного лечения по усмотрению ИП.

Мониторинг ГК и ведение СД2 во время исследования. После скринингового визита уровни ГК у каждого субъекта будут измеряться с помощью устройства CGM в течение как минимум 10 дней перед инъекцией (период до лечения) и в течение как минимум 10 дней после инъекции (после лечения). ). Последние 10 дней периода перед лечением также будут считаться базовыми для контроля уровня глюкозы в крови.

Субъекты и эксперт, ответственный за клиническую оценку субъектов и мониторинг безопасности, на протяжении всего исследования не будут знать оба назначения лечения. Субъекты не будут знать о показаниях уровня глюкозы, чтобы не влиять на поведение, которое может изменить показатели уровня глюкозы в крови. Тем не менее, эндокринологи-исследователи будут контролировать показатели глюкозы у субъектов. Исследование будет включать от 6 до 12 амбулаторных посещений (в зависимости от того, был ли выбран тест на кортизол в слюне) и до 4 посещений по телефону, которые будут включать скрининг, визит перед лечением (день -14, когда будет установлен датчик CGM для начала исследования данных BG). сбор), день 1 (исходный уровень и лечение) и 2 визита после лечения (дни 43 и 85). Данные CGM будут непрерывно собираться с момента лечебного визита до 15-го дня. На 15-й день субъекты снимут датчик CGM. День 85 будет визитом по окончании обучения (EOS).

Подгруппа субъектов сдает слюну для тестирования на кортизол исходно и в дни 1, 2, 3, 7, 14, 21, 42, 72 и 90 после лечения.

После лечения IA субъектам не следует корректировать прием лекарств от диабета, а исходная физическая активность должна оставаться неизменной.

Глюкокортикоиды промежуточного действия (ГК) представляют собой наиболее часто назначаемые стероидные препараты. В целом, в ходе хронического лечения ГК может потребоваться частая адаптация дозы, что приводит к более интенсивным изменениям потребности в сахароснижающей терапии. Однако, поскольку выбранная популяция диабетиков будет получать одну инъекцию IA, больших колебаний уровня глюкозы, которые наблюдаются при длительном лечении ГК, не ожидается. Базовая дозировка препарата глюкозы не изменится. Контроль уровня глюкозы у субъектов будет контролироваться по согласованию с эндокринологом-исследователем.

Анализ первичных и вторичных конечных точек будет проводиться в основном с использованием устройства CGM.

Оценка гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой (HPA) оси Лечение ГК представляет собой одну из наиболее частых причин вторичной надпочечниковой недостаточности. Когда ГК используются в супрафизиологических дозах, подавление оси HPA приводит к неспособности надпочечников вырабатывать достаточный ответ кортизола на резкое прекращение лечения (Nicolaider et al, 2018). Чтобы избежать подавления оси HPA, рекомендуется не превышать 3 инъекций GC IA в год с интервалом не менее 30 дней между ними (Johnston et al, 2015). Восстановление оси HPA до исходного уровня обычно происходит в течение 1-4 недель, но может быть дольше, в зависимости от дозы и частоты инъекций (Habib, 2009). Однако после однократной инъекции ГК восстановление через 1-2 недели наблюдалось у большинства пациентов (Mader et al, 2005). Таким образом, первоначальной 90-дневной оценки уровня кортизола в слюне у части исследуемой популяции должно быть достаточно. Тест на кортизол в слюне в 8 часов утра будет выполнен исходно и через 1, 2, 3, 7, 14, 21, 42, 72 и 90 дней после исходного уровня, чтобы оценить влияние Зилретты и TA-IR на ось HPA и время восстановления. .

Внутрисуставная инъекция. В день 1 (день лечения) инъекции IA будет проводить назначенный вслепую обученный инъектор, имеющий опыт введения инъекций IA и обученный процедурам введения в рамках исследования. Инъекцию в коленный сустав проводят под или без ультразвукового контроля.

Субъектам будет рекомендовано избегать напряженной или длительной деятельности, связанной с нагрузкой, в течение примерно 24–48 часов после инъекции. Если у субъекта возникает немедленная реакция (например, болезненность, усиление боли, отек, выпот и/или снижение подвижности указательного колена), субъекта следует лечить в соответствии с клиническими рекомендациями, опытом и мнением врача.

Боль будет оцениваться с помощью NRS, оценивающей наихудшую ежедневную интенсивность боли в колене и среднюю ежедневную боль в колене, которые будут записываться в Дневник боли в соответствии с Графиком оценок (Таблица 1) и анализироваться при каждом посещении исследования. Физическая работоспособность будет оцениваться с помощью 10 показателей физической работоспособности, рекомендованных OARSI (время ходьбы на 40 м и время подъема по лестнице), а также показателей физической функции, сообщаемой пациентом (KOOS-PS) и качества жизни (KOOS-QoL) на исходном уровне и через определенные промежутки времени после инъекции иа.

Внутренняя проверка безопасности. Безопасность субъекта будет контролироваться эндокринологом. Эндокринолог будет проверять, как минимум, данные о безопасности, переносимости и фармакодинамических (ФД) на постоянной основе. Все участники не будут знать о лечении.

Руководитель исследования и эндокринолог исследования будут проверять все СНЯ на постоянной основе (т. е. по мере сообщения о событиях). Руководитель исследования несет ответственность за временную остановку исследования, если тип, частота или серьезность/тяжесть таких событий предполагают потенциальную угрозу безопасности субъектов исследования. Группа по проверке безопасности будет встречаться раз в две недели или ежемесячно в зависимости от уровня набора персонала. При необходимости могут быть запланированы специальные встречи.

ИП исследования может приостановить/остановить исследование, если произойдет любое из следующих событий:

Любые смерти, независимо от причин. Нефатальные СНЯ у 12 субъектов (≥10% от общей популяции субъектов), у которых четкая несвязанная причинно-следственная связь не очевидна.

НЯ 3-й степени или выше у 12 субъектов (≥10% от общей популяции субъектов), которые являются клинически значимыми (исключение: параметры ФП или связанные с ними изменения в лабораторных исследованиях и симптомах не будут рассматриваться как НЯ) В случае возникновения любого из предыдущих критериев , регистрация будет приостановлена ​​на время проверки. Если правило приостановки/остановки соблюдено, будет принято решение о возобновлении регистрации.

При необходимости раскрытие случаев может быть выполнено для вышеуказанных проверок и соответствующим образом задокументировано.

Оценка клинической безопасности Оценка индексного колена будет проводиться назначенным экспертом во время посещений, указанных в Графике оценок (Таблица 1). Указательное колено будет оценено на предмет реакции в месте инъекции, суставного выпота, диапазона движений и наличия кисты Бейкера. После исходного дня 1 новые клинически значимые результаты или результаты, которые ухудшаются по сравнению с исходным состоянием колена субъекта, будут регистрироваться как нежелательное явление (НЯ).

Параметры ПД, измеренные в ходе этого исследования, такие как уровни ГК (CGM или палец), потребление инсулина, параметры оценки оси HPA и симптомы гипергликемии, не будут учитываться как НЯ.

Оценки безопасности будут основаны на оценке НЯ, возникающих после начала применения исследуемого продукта (ИП) в первый день визита EOS (день 85). Результаты оценок клинической безопасности должны быть записаны в медицинской документации субъекта и записаны в соответствующую электронную форму истории болезни (eCRF), включая eCRF AE для клинически значимых результатов.

АЕ будут кодироваться с использованием CTCAE v.5. Частота (количество и процент) TEAE, тех событий, которые начались после приема дозы или ухудшились по тяжести после приема дозы, будут представлены по группам лечения. Случаи TEAE также будут представлены по максимальной степени тяжести и связи с IP. Лабораторные исследования безопасности и показатели жизнедеятельности будут обобщены описательно по моментам времени, а также изменениям по сравнению с базовыми оценками.

Статистические методы Описательная статистика (n, среднее значение, стандартное отклонение [SD], медиана, минимум и максимум) будет рассчитываться по группам лечения и моменту времени для непрерывных переменных. Частоты и проценты будут представлены по группам лечения для категориальных и порядковых переменных.

Первичная конечная точка изменения в процентах времени в TAR будет проанализирована с помощью линейной регрессии. Обе модели будут иметь фиксированный эффект для группы лечения вместе с ковариатами (например, средним значением значений ГК до лечения, ИМТ).

Процедура ступенчатого тестирования будет использоваться для первичных и ключевых вторичных конечных точек, при этом последовательное тестирование будет проводиться до тех пор, пока p < 0,05. Ключевые вторичные конечные точки и порядок тестирования будут указаны в SAP (Holm, S., 1979. Простая процедура последовательного отбраковывания множественных тестов. Скандинавский статистический журнал, стр.65-70).

Размер выборки исследования Предыдущее исследование фазы II выявило разницу примерно в 15 процентных пунктов в TAR для TA-ER и стандартной кристаллической суспензии ацетонида триамцинолона (TAcs) (~35% для TA-ER против 50% для TAcs). 120 субъектов обеспечат мощность >80% для обнаружения размера эффекта в 10 процентных пунктов, при условии, что стандартное отклонение равно 18. Первичный результат будет измерен через 72 часа после лечения с помощью датчика, автоматически загружающего данные, поэтому мы ожидаем, что выбывших из лечения будет немного.