Behandlung von Knie-Arthrose mit Zilretta vs. Kenalog im Kontext von Typ-II-Diabetes

Titel des Protokolls: Eine randomisierte, doppelblinde, aktiv kontrollierte Studie zur Bewertung der Auswirkungen von ZILRETTA (Triamcinolonacetonid mit verlängerter Freisetzung) und TA-IR (Triamcinolonacetonid mit sofortiger Freisetzung) auf den Blutzuckerspiegel bei Patienten mit Osteoarthritis des Knies und Typ-2-Diabetes mellitus Kurztitel: Zilretta Diabetic Knee OA Identifikationsnummer(n) der Aufsichtsbehörde: IND 111325 Testprodukt, Dosis, Verabreichungsart und Chargennummer Name: ZILRETTA (injizierbare Triamcinolonacetonid-Suspension mit verlängerter Wirkstofffreisetzung; TA-ER) Aktiv Inhaltsstoff: TA-Retardformulierung in 75:25 Poly(milchsäure-glykol)säure (PLGA)-Mikrokügelchen Dosierung: Nominal 32 mg TA, intraartikuläre (IA) Injektion, verabreicht als 5-ml-Injektion Art der Verabreichung: IA-Knieinjektions-Referenzprodukt, Dosis, Verabreichungsart und Chargennummer: Kenalog®-40 (injizierbare Triamcinolonacetonid-Suspension) Wirkstoff: Triamcinolonacetonid – sofortige Freisetzung (TA-IR) Dosierung: 40 mg/ml, IA, verabreicht als 1-ml-Injektion: TA-IR Art der Verabreichung: IA-Knieinjektion Aktuelle Indikation: Synthetisches Kortikosteroid mit verlängerter Wirkstofffreisetzung, angezeigt als IA-Injektion zur Behandlung von Osteoarthritis-Schmerzen im Knie.

Studienpopulation und Anzahl der Probanden: Probanden mit Typ-2-Diabetes mellitus (T2DM) mit HbA1C ≤9, die ohne Insulin behandelt werden können und bei denen auf der Grundlage klinischer und radiologischer Kriterien eine symptomatische einseitige oder beidseitige Osteoarthritis (OA) des Knies diagnostiziert wurde ( wenn bilateral, dann wird ein Zielknie ausgewählt) Ungefähr 120 Probanden (1:1-Randomisierung, 60 ZILRETTA und 60 TA-IR) werden für diese Studie eingeschrieben.

Hinweis: Der Proband gilt als eingeschrieben, wenn der Proband die anfänglichen Zulassungskriterien erfüllt und in einen Behandlungsarm randomisiert wird.

Studiendauer für die Fächer:

Die Gesamtstudiendauer für die einzelnen Probanden beträgt etwa 4 Monate, einschließlich einer 3-wöchigen Screening-Periode, einer 10-tägigen Vorbehandlungsperiode, eines Behandlungstages und einer 12-wöchigen Nachbehandlungsperiode.

Gesamtstudiendesign:

An dieser randomisierten klinischen Studie werden männliche und weibliche Probanden im Alter von ≥ 40 Jahren mit bekannter Vorgeschichte von T2DM und symptomatischer einseitiger oder beidseitiger Arthrose des Knies teilnehmen. Geeignete Probanden müssen stabile Dosen oraler und/oder injizierbarer (nicht insulinbasierter) pharmakologischer Wirkstoffe (z. B. GLP-1-Agonisten) für mindestens 3 Monate vor dem Studienscreening und nach der IA-Injektion bis zum EOS und Hämoglobin A1c (HbA1c)-Werte ≤9 % beim Screening. Probanden, die sich derzeit einer Insulinbehandlung unterziehen, werden ausgeschlossen.

Nach Unterzeichnung der Einverständniserklärung werden die Probanden untersucht und insgesamt 120 qualifizierte Probanden mit T2DM werden randomisiert einer der beiden Behandlungsgruppen (1:1) zugeteilt. Randomisierte Probanden werden entweder mit 32 mg ZILRETTA (60 Probanden) oder 40 mg TA-IR (60 Probanden) behandelt. Probanden, die die Zulassungskriterien nicht erfüllen, können nach Ermessen des Principal Investigators (PI) einmal erneut untersucht werden, nachdem die Gründe für eine erneute Überprüfungsentscheidung dokumentiert wurden. Probanden, die alle Zulassungskriterien erfüllen, bei ihrem Besuch am ersten Tag jedoch festgestellt werden, dass sie über unzureichende BZ-Daten verfügen (d. h. fehlende CGM-Daten ≥ 30 %), können nach Ermessen des PI die gesamte 7-tägige Vorbehandlungsphase wiederholen.

BZ-Überwachung und Management von T2DM während der Studie Nach einem Screening-Besuch werden die BZ-Werte bei jedem Probanden mit einem CGM-Gerät mindestens 10 Tage vor der Injektion (Vorbehandlungszeitraum) und mindestens 10 Tage nach der Injektion (Nachbehandlung) gemessen ). Die letzten 10 Tage des Vorbehandlungszeitraums gelten auch als Basislinie für die Blutzuckerkontrolle.

Die Probanden und der Prüfer, der für die klinischen Beurteilungen und die Sicherheitsüberwachung der Probanden verantwortlich ist, werden während der gesamten Studie für beide Behandlungsaufgaben blind sein. Die Probanden sind für die Glukosewerte blind, um Verhaltensweisen nicht zu beeinflussen, die die Blutzuckermesswerte verändern könnten. Die Endokrinologen der Studie werden jedoch die Glukosewerte der Probanden überwachen. Die Studie umfasst zwischen 6 und 12 ambulante Besuche (je nachdem, ob eine Speichel-Cortisol-Testung ausgewählt wurde) und bis zu 4 Telefonbesuche, die ein Screening und einen Vorbehandlungsbesuch (Tag -14) umfassen, an dem der CGM-Sensor platziert wird, um die BZ-Daten der Studie zu initiieren Sammlung), Tag 1 (Ausgangswert und Behandlung) und 2 Nachbehandlungsbesuche (Tage 43 und 85). CGM-Daten werden vom Behandlungsbesuch bis zum 15. Tag kontinuierlich erfasst. Am 15. Tag entfernen die Probanden den CGM-Sensor. Tag 85 wird der Besuch am Ende des Studiums (EOS) sein.

Eine Untergruppe der Probanden wird zu Studienbeginn und an den Tagen 1, 2, 3, 7, 14, 21, 42, 72 und 90 nach der Behandlung Speichel für Cortisoltests zurückgeben.

Nach der IA-Behandlung sollten die Probanden ihre Diabetes-Medikamente nicht anpassen und die körperliche Grundaktivität sollte unverändert bleiben.

Mittelwirksame Glukokortikoide (GCs) sind die am häufigsten verschriebenen Steroidwirkstoffe. Im Allgemeinen können GCs im Verlauf einer chronischen GC-Behandlung häufige Dosisanpassungen erfordern, die zu stärker veränderten Anforderungen an glukosesenkende Therapien führen. Da jedoch die ausgewählte Diabetikerpopulation eine einzige IA-Injektion erhält, sind große Glukoseschwankungen, wie sie bei chronischen GC-Behandlungen auftreten, nicht zu erwarten. Die Grunddosis der Glukosemedikamente ändert sich nicht. Die Blutzuckerkontrolle der Probanden wird in Abstimmung mit dem Endokrinologen der Studie überwacht.

Die Analysen der primären und sekundären Endpunkte werden hauptsächlich auf der Grundlage von CGM-Geräten durchgeführt.

Die Behandlung mit GCs zur Beurteilung der Hypothalamus-Hypophysen-Nebennieren-Achse (HPA) ist eine der häufigsten Ursachen für eine sekundäre Nebenniereninsuffizienz. Wenn GCs in supraphysiologischen Dosen verwendet werden, führt die Unterdrückung der HPA-Achse dazu, dass die Nebennieren nicht in der Lage sind, bei einem abrupten Behandlungsabbruch eine ausreichende Cortisol-Reaktion hervorzurufen (Nicolaider et al., 2018). Um eine Unterdrückung der HPA-Achse zu vermeiden, wird empfohlen, 3 GC-IA-Injektionen pro Jahr mit einem Abstand von mindestens 30 Tagen nicht zu überschreiten (Johnston et al., 2015). Die Wiederherstellung der HPA-Achse auf den Ausgangswert erfolgt normalerweise innerhalb von 1–4 Wochen, kann jedoch je nach Dosis und Häufigkeit der Injektionen länger dauern (Habib, 2009). Nach einer einzelnen IA-Dosis GC-Injektion wurde jedoch bei den meisten Patienten eine Erholung nach 1–2 Wochen beobachtet (Mader et al., 2005). Daher sollte eine anfängliche 90-Tage-Bewertung des Cortisols im Speichel in einer Untergruppe dieser Versuchspopulation ausreichen. Ein Speichel-Cortisoltest um 8 Uhr morgens wird zu Studienbeginn und 1, 2, 3, 7, 14, 21, 42, 72 und 90 Tage nach Studienbeginn durchgeführt, um die Wirkung von Zilretta und TA-IR auf die HPA-Achse und die Erholungszeit zu bewerten .

Intraartikuläre Injektion Am ersten Tag (Behandlungstag) werden IA-Injektionen von dem zugewiesenen verblindeten, geschulten Injektor verabreicht, der Erfahrung in der Verabreichung von IA-Injektionen hat und in Studienverwaltungsverfahren geschult wurde. Die Injektion in das Kniegelenk erfolgt mit/ohne Ultraschallkontrolle.

Den Probanden wird empfohlen, etwa 24 bis 48 Stunden nach der Injektion anstrengende oder längere Belastungsaktivitäten zu vermeiden. Wenn bei der Person eine unmittelbare Reaktion auftritt (z. B. Druckempfindlichkeit, verstärkter Schmerz, Schwellung, Erguss und/oder verminderte Beweglichkeit des Zeigeknies), sollte die Person gemäß den klinischen Leitlinien sowie der Erfahrung und dem Urteilsvermögen des Arztes behandelt werden.

Die Schmerzen werden vom NRS anhand der Intensität des schlimmsten täglichen Knieschmerzes und des durchschnittlichen täglichen Knieschmerzes beurteilt. Diese werden gemäß dem Bewertungsplan (Tabelle 1) im Schmerztagebuch aufgezeichnet und bei jedem Studienbesuch überprüft. Die körperliche Leistungsfähigkeit wird mit den von OARSI empfohlenen 10 körperlichen Leistungsmessungen (40 m Gehzeit und Treppenaufstiegszeit) zusammen mit der vom Patienten berichteten körperlichen Funktion (KOOS-PS) und Lebensqualität (KOOS-QoL) zu Studienbeginn und in Intervallen nach der IA-Injektion beurteilt.

Interne Sicherheitsüberprüfung Die Sicherheit des Probanden wird von einem Endokrinologen überwacht. Der Endokrinologe wird mindestens die Daten zur Sicherheit, Verträglichkeit und Pharmakodynamik (PD) fortlaufend überprüfen. Alle Mitglieder sind für die Behandlung blind.

Der Studienleiter und der Studienendokrinologe werden alle SAEs laufend überprüfen (d. h. sobald die Ereignisse gemeldet werden). Der Studienleiter ist dafür verantwortlich, die Studie vorübergehend zu stoppen, wenn Art, Häufigkeit oder Schwere solcher Ereignisse auf eine potenzielle Gefahr für die Sicherheit der Studienteilnehmer schließen lassen. Das Sicherheitsüberprüfungsteam trifft sich je nach Rekrutierungsquote halbwöchentlich oder monatlich. Bei Bedarf können Ad-hoc-Sitzungen anberaumt werden.

Der Studien-PI kann die Studie pausieren/stoppen, wenn einer der folgenden Fälle eintritt:

Alle Todesfälle, unabhängig von der Ursache. Nicht tödliche SAEs bei 12 Probanden (≥ 10 % der gesamten Probandenpopulation), bei denen ein klarer, nicht zusammenhängender Kausalzusammenhang nicht ohne weiteres erkennbar ist.

UE vom Grad 3 oder höher bei 12 Probanden (≥ 10 % der gesamten Probandenpopulation), die klinisch signifikant sind (Ausnahme: PD-Parameter oder damit verbundene Änderungen an Laborwerten und Symptomen werden nicht als UE betrachtet) Für den Fall, dass eines der oben genannten Kriterien eintritt , wird die Anmeldung während der Überprüfung pausiert. Wenn eine Pausen-/Stoppregel erfüllt ist, wird entschieden, ob die Einschreibung wieder aufgenommen werden soll.

Für die oben genannten Untersuchungen kann bei Bedarf eine Fallentblindung durchgeführt und entsprechend dokumentiert werden.

Klinische Sicherheitsbewertungen Die Beurteilung des Indexknies wird vom benannten Gutachter bei den im Bewertungsplan angegebenen Besuchen durchgeführt (Tabelle 1). Das Indexknie wird auf Reaktion an der Injektionsstelle, Gelenkerguss, Bewegungsfreiheit und Vorhandensein einer Baker-Zyste untersucht. Nach dem ersten Tag der Baseline werden neue klinisch bedeutsame Befunde oder Befunde, die sich gegenüber dem Baseline-Kniezustand des Probanden verschlechtern, als unerwünschtes Ereignis (UE) erfasst.

Während dieser Studie gemessene PD-Parameter wie Blutzuckerspiegel (CGM oder Fingerbeere), Insulinverbrauch, Bewertungsparameter der HPA-Achse und Hyperglykämiesymptome werden nicht als UE gemeldet.

Sicherheitsbewertungen basieren auf der Bewertung von Nebenwirkungen, die nach der Einführung des Prüfpräparats (IP) am ersten Tag bis zum EOS-Besuch (Tag 85) auftreten. Die Ergebnisse der klinischen Sicherheitsbewertungen sind in den Krankenakten des Probanden zu protokollieren und in das entsprechende elektronische Fallberichtsformular (eCRF) zu übertragen, einschließlich des AE-eCRF für klinisch bedeutsame Befunde.

UEs werden mit CTCAE v.5 kodiert. Die Inzidenzen (Anzahl und Prozent) von TEAEs, also jenen Ereignissen, die nach der Dosierung begannen oder sich nach der Dosierung verschlimmerten, werden nach Behandlungsgruppe dargestellt. Die Häufigkeit von TEAEs wird auch nach maximalem Schweregrad und Zusammenhang mit IP dargestellt. Sicherheitslaboruntersuchungen und Vitalfunktionen werden deskriptiv nach erfasstem Zeitpunkt zusammen mit Änderungen gegenüber den Basisbewertungen zusammengefasst.

Statistische Methoden Beschreibende Statistiken (n, Mittelwert, Standardabweichung [SD], Median, Minimum und Maximum) werden nach Behandlungsgruppe und Zeitpunkt für kontinuierliche Variablen berechnet. Häufigkeiten und Prozentsätze werden nach Behandlungsgruppe für kategoriale und ordinale Variablen dargestellt.

Der primäre Endpunkt der prozentualen Änderung der TAR wird mit linearer Regression analysiert. Beide Modelle haben einen festen Effekt für die Behandlungsgruppe zusammen mit Kovariaten (z. B. dem Mittelwert der Blutzuckerwerte vor der Behandlung, BMI).

Für primäre und wichtige sekundäre Endpunkte wird ein Step-Down-Testverfahren angewendet, wobei sequentielle Tests durchgeführt werden, solange p < 0,05 ist. Wichtige sekundäre Endpunkte und die Reihenfolge der Tests werden im SAP festgelegt (Holm, S., 1979). Ein einfaches sequentiell ablehnendes Mehrfachtestverfahren. Skandinavisches Journal für Statistik, S. 65-70).

Stichprobengröße der Studie Eine frühere Phase-II-Studie ergab einen Unterschied von etwa 15 Prozentpunkten im TAR für TA-ER im Vergleich zu standardmäßiger Triamcinolonacetonid-Kristallsuspension (TAcs) (~35 % für TA-ER vs. 50 % für TAcs). 120 Probanden bieten eine Leistung von >80 %, um eine Effektgröße von 10 Prozentpunkten zu erkennen, unter der Annahme einer Standardabweichung von 18. Das primäre Ergebnis wird 72 Stunden nach der Behandlung durch einen Sensor gemessen, der die Daten automatisch hochlädt. Daher gehen wir davon aus, dass nur wenige Studienabbrecher zu erwarten sind.